免疫系统可以破坏基因疗法，但科学家们能控制它吗?

接受基因治疗的人不能接受第二剂，因为担心会产生危险的免疫反应。研究人员希望找到解决这个问题的方法。

　　

当多纳文·德克尔自愿参加一项基因疗法的试验时，并不是为了他自己的利益。德克尔患有遗传性肌肉疾病，但试验的目的只是评估这种疗法的安全性，而不是其有效性。而这种实验性治疗——一种将健康基因送入他细胞的病毒——将被注射到他脚部的肌肉中，预计不会传播太远。

更重要的是，他对病毒的免疫反应可能会排除未来的治疗:他的免疫系统对病毒的攻击不仅会使治疗失效，还会伤害德克尔。

德克尔想到了他的家人——他有四个姐妹和两个侄女也患有同样的病症——四肢带状肌肉萎缩症——他还是应征入伍了。他认为，科学家最终会找到一种方法来抑制对病毒的免疫反应，让像他这样的人有机会获得未来的基因治疗。

近四分之一个世纪过去了，这种情况并未发生。“这让我非常失望，”他说。“我真的没想过25年后我还能活在这里，还不能重新服药。”

基因治疗领域在过去的十年里蓬勃发展，产生了一系列官方批准的各种治疗方法和迅速发展的临床试验管道。但是，无法给携带恢复性基因的病毒注射一剂以上的剂量，限制了基因疗法的作用。5月7日至11日，在马里兰州巴尔的摩市举行的美国基因与细胞治疗学会年会上，研究人员提出了无数克服这一问题的潜在方法，从抑制免疫反应到掩盖病毒或完全不感染病毒。

“这是该领域的一个巨大问题，”在查尔斯顿南卡罗来纳医科大学开发呼吸疾病基因疗法的Martin Kang说。

随着研究人员对基因疗法的了解越来越多，对解决方案的需求变得更加清晰。长期数据显示，一些基因疗法的效果会随着时间的推移而减弱。其他药物可能需要多次服用才能在短期内产生显著效果。许多人根本没有资格参加临床试验，因为以前接触过腺相关病毒(AAV)，这是一种相对无害的病毒，用于许多基因治疗，并在环境中循环。

“这些都是罕见疾病社区新的令人心碎的事情，”Annie Kennedy说，她是华盛顿特区罕见疾病EveryLife基金会政策、倡导和患者参与的负责人。“现在有一种你无法控制的新措施:你是否有预先存在的抗体。”

多个国家的研究估计，30-70%的人口具有可中和AAV的抗体。一些急于让亲人参加临床试验的家庭，会选择自我隔离多年，以尽量减少接触AAV的风险。

驯服副作用

研究人员花了数年时间在老鼠身上寻找能够阻止对基因疗法产生免疫反应的药物。一些人一直在尝试用药物来防止器官移植后的排斥反应。另一些人则试图抑制产生抗体的B细胞的活性。

但到目前为止，结果令人失望。“在这个领域有大量的工作要做，”费城宾夕法尼亚大学的儿科医生Lindsey George说。“但我还没有看到任何真正可行的东西出来。”

Kang说，一个问题可能是对B细胞反应的高度关注，因为另一种称为T细胞的免疫细胞也能够记住过去与病毒的接触。“t细胞的反应是绝对关键的，”他说。“它们发挥的作用可能比人们意识到的要大。”

连环出击

在巴尔的摩的会议上，研究人员展示了动物研究的结果，表明更有效的方法可能即将出现。Nicholas Giovannone是纽约Tarrytown Regeneron公司的免疫学家，他描述了一种抗体，这种抗体结合并阻断了B细胞和T细胞使用的一种重要蛋白质CD40。在接受AAV之前注射抗体的小鼠与未注射AAV的小鼠的抗体水平没有区别。“我以前从未见过这样的东西，”Giovannone说。“我们认为这可能是一个组合拳，我们可以同时解决B细胞和T细胞的反应。”

Kang和他的同事们也一直在试图抑制T细胞的反应，因为他们发现，他们对一种被称为表面活性蛋白B缺乏症的遗传性肺部疾病的实验性基因疗法可能需要重新施用才能获得长期的益处。在会议上，Kang报告了他的团队通过将特定基因序列插入病毒中来抑制T细胞和其他对AAV的免疫反应的结果。他们发现，一剂这种增强基因疗法抑制了小鼠对AAV的一些免疫反应，但不是全部。

令他们惊讶的是，第二剂基因疗法对这种呼吸系统疾病仍然有效。Kang说，尽管存在残留的免疫反应，但这种方法仍然有效，这是一个谜，但可能与这种疗法直接施用于肺部而不是血液有关。

西雅图华盛顿大学(University of Washington in Seattle)的基因治疗研究员Julie Crudele说，就像医学中经常出现的情况一样，最终可能需要多种方法的结合来实现基因治疗的重新剂量。“答案可能是一杯鸡尾酒。”

其他人则专注于AAV的替代品。在会议上，马萨诸塞州剑桥市Ring Therapeutics公司的转化研究负责人Chris Wright展示了一组数据，显示一类被称为anellovirus的病毒可以逃避小鼠免疫系统的检测，可以将DNA传送到小鼠细胞中，并且可以安全地多次给药。

许多研究人员正在研究非病毒替代品，例如可以携带DNA或RNA进入细胞的脂肪颗粒，类似于用于抗COVID-19 mRNA疫苗的脂肪颗粒。

漫长的等待

德克尔决定自己动手，并正在筹集资金，成立一家专注于非病毒基因治疗方法的公司。他上一次接受AAV抗体检测是在临床试验14年后，结果仍然呈阳性。

尽管他很沮丧，但德克尔并不后悔25年前参加临床试验的决定。在他接受治疗的两周后，在另一项基因治疗研究中，一位名叫Jesse Gelsinger的青少年的死亡引发了人们的关注。这需要数年的时间来纠正，德克尔很感激他能够贡献数据，即使在动荡时期，这些数据也可能帮助该领域取得进步。

他说:“在我看来，基因治疗在今天成为可能的唯一原因是我参加的试验。”