Science子刊：被忽视的脂质和癌症有关的古老细胞途径

Brooke Emerling博士是Sanford Burnham prebyys癌症代谢和微环境项目的联合主任和副教授，他正在为一组被低估的酶——磷脂酰肌醇-5-磷酸4激酶(PI5P4Ks)——的复兴做出贡献。埃默林和他的团队现在首次证明，PI5P4K的活性与一种被称为河马通路的古老信号系统的调节有关，这种信号系统存在于各种各样的生物体中，已知有助于人体器官的生长和控制它们的大小。

　　

在细胞膜脂质家族中，磷酸肌苷和调节它们的激酶中，磷酸肌苷3-激酶(pi3k)在科学家研究其与癌症、糖尿病和许多细胞活动的关系时一直扮演着重要角色。

pi3k在科学上的存在使该脂质酶家族的其他成员黯然失色，包括磷脂酰肌醇-5-磷酸4激酶(PI5P4Ks)。Brooke Emerling博士是Sanford Burnham Prebys癌症代谢和微环境项目的联合主任和副教授，他对这种被低估的酶的兴趣的复兴做出了贡献。

埃默林和他的团队现在首次证明，PI5P4K的活性与一种被称为河马通路的古老信号系统的调节有关，这种信号系统存在于各种各样的生物体中，已知有助于人体器官的生长和控制它们的大小。在《科学信号》杂志上发表的一项研究中，Emerling和范德比尔特大学医学中心的共同资深作者Raymond Blind博士分享了他们的发现，这为解决侵袭性癌症开辟了新的研究途径。

“到目前为止，我的实验室一直专注于研究这些酶是什么，为什么PI5P4Ks很重要，以及它们如何影响肿瘤生长，”Emerling说。“因为有可能用新的药物靶向这些酶来治疗癌症，所以更多地了解它们的作用以及它们是如何被调节的是很重要的。”

由于只有少数PI5P4K调节因子已知，研究小组筛选了29个其他潜在的调节因子，发现hippo通路的两个核心成分MST1和mst2在阻断PI5P4K活性方面最有效。

“这些结果令人兴奋，因为河马通路是癌症中失调的主要途径，”Emerling说。“该领域发现很难开发直接针对河马通路的药物，因此这一结果激起了我们的兴趣，因为我们可能能够靶向PI5P4Ks来治疗具有异常河马信号的癌症。”

对基因工程细胞的进一步研究表明，在缺乏MST1和MST2的情况下，PI5P4K的活性升高，这表明这两种酶激酶可能“控制”PI5P4K。

“我们的假设是MST1和MST2控制着PI5P4Ks，”Emerling说。“因此，当癌细胞失去MST活性时，它们可以继续打开PI5P4K，然后你就会得到更具侵略性的转移性肿瘤。”

研究人员还研究了PI5P4K活性如何影响河马通路的其他成分，并发现PI5P4K活性的降低与yes相关蛋白(YAP)活性的降低有关，YAP位于河马通路的末端，与癌症直接相关。

“在临床中，YAP经常被用作侵袭性肿瘤的生物标志物，而且在患者活检中很容易对YAP进行染色，”Emerling说。“研究人员一直在试图制造针对YAP的药物，现在我们看到了很多潜力，试图抑制PI5P4K，作为一种治疗具有YAP激活的癌症的可能方法。已经开发出几种化合物来抑制PI5P4K，可以在未来的研究中用于探索这种方法。”

为了跟进这项新发表的研究，研究小组计划使用结构生物学来更好地理解脂质和蛋白质在PI5P4K和河马通路交叉点上的相互作用。科学家们还计划进行临床前研究，看看他们是否可以在小鼠肿瘤模型中抑制PI5P4K，测量对YAP活性的影响，并确定这是否最终可能在未来造福癌症患者。

这项研究建立在Emerling之前发表在《科学进展》上的工作基础上，该工作描述了如何通过靶向PI5P4Ks中的PI5P4Kα来杀死前列腺癌细胞。

“这项工作有很大的潜力来帮助人们，我们致力于推进这项研究，这样我们就可以实现这一目标，”Emerling补充道。