胡玲青年副研究员揭示Netrin-1在皮质脊髓束发育中的作用

　　

一侧大脑皮层控制对侧肢体运动，这一过程是通过皮质脊髓束来实现的。皮质脊髓束神经元是位于大脑的运动皮层，其轴突聚集成束下行至对侧脊髓从而控制对侧肢体的随意运动。这种对侧支配模式源于胚胎发育中轴突的复杂延伸过程，关键节点在延髓与脊髓的交界处，这些轴突穿越中线（锥体交叉）在对侧脊髓内下行并发出分支到脊髓运动神经元。皮质脊髓束发育异常与先天性镜像运动的发病机制相关，该疾病的特征是：在运动一只手时，另一只手会出现非自主的镜像对称运动。大多数病例是由于锥体交叉的发育异常导致的，即部分轴突未能跨越中线到达对侧脊髓。遗传关联研究发现，先天性镜像运动病人中存在一个称为Netrin-1的基因突变，但一直缺乏直接的实验证据。5月3日，实验动物科学部胡玲青年副研究员在《Cell Death & Disease》上发表论文“Ventricular Netrin-1 deficiency leads to defective pyramidal decussation and mirror movement in mice”，在小鼠模型上确认脑内Netrin-1缺乏可引起皮质脊髓束发育缺陷并导致小鼠出现镜像运动。

发育中的大脑皮层和神经管的脑室区均表达Netrin-1。通过制备脑区选择性敲除Netrin-1的小鼠发现，敲除皮质脊髓束神经元自身表达的Netrin-1不影响其发育。但敲除神经管的腹侧脑室区的Netrin-1后，部分皮质脊髓束的轴突不能跨越中线抵达对侧脊髓，而是在同侧脊髓下行。胚胎发育中，皮质脊髓束轴突一直沿着脑干腹侧生长，脑室区合成的Netrin-1蛋白被转运到脑干腹侧的轴突延伸路径上，诱导这些轴突成束。当这个过程被干扰，小鼠的部分皮质脊髓束的轴突则无法正常成束，而是向外侧延展。这些异位的轴突最终未能跨越中线到达脊髓。行为学分析发现敲除小鼠的对称运动明显增加。该结果为Netrin-1信号通路参与人类镜像运动的发病机制增加了新的生物学证据。

实验动物科学部胡玲青年副研究员为第一作者和共同通讯作者，丁玉强教授为共同通讯作者。实验中得到了实验动物部宋宁宁副研究员、中南大学附属湘雅二院郎兵教授及同济大学医学院张磊副教授的大力支持，该项目得到中国脑计划和上海市自然科学基金项目的资助。