《Science》新目录：解构人类大脑发育中基因异构体变异

　　

由加州大学洛杉矶分校(UCLA)和宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的研究人员领导的一个研究小组，首次制作了一份人类大脑发育过程中基因异构体变异的目录。这个新颖的数据集为神经发育和精神脑疾病的分子基础提供了重要的见解，并为靶向治疗铺平了道路。

发表在《Science》杂志上的这项研究还详细介绍了转录物的表达如何随细胞类型和成熟度而变化，发现改变基因异构体的表达水平可以帮助我们更好地了解人类大脑的发育方式。

我们身体的每个细胞都含有相同的编码在DNA中的遗传信息，但正是mRNA转录中编码的不同蛋白质的表达，赋予了细胞不同的功能。这些不同的蛋白质，或同种异构体，大多来自于选择性剪接。这一过程在大脑中非常普遍，并决定了大脑中多种蛋白质和特征的形成。

加州大学洛杉矶分校Eli and Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的Luis de la Torre-Ubieta博士说:“根据我们之前的研究，我们知道同种异构体调节是理解大脑发育和神经精神疾病遗传风险的关键分子特征。”Luis de la Torre-Ubieta博士与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院精神病学和遗传学副教授Michael Gandal博士共同领导了这项研究。

以前，尽管它很普遍，但由于前几代测序技术的限制，细胞类型特异性剪接和转录异构体多样性在发育中的人脑中的作用尚未得到系统的研究。在这里，研究人员能够利用新的第三代长读测序技术来捕获完整的RNA分子，并描绘发育中的新皮层的两个主要区域的全长转录组:包含干细胞的生发区和包含新生成神经元的皮质板。

这项技术使研究人员发现了214,516种独特的同种异构体。其中超过70%以前从未被研究过。然后，他们比较了发育中的大脑的两个区域，观察到同种异构体表达水平的变化对神经发生、分化和细胞命运很重要。本质上，就是大脑的成熟。

研究人员发现，在大脑发育过程中发生了数千种异构体开关，这暗示了之前未被发现的RNA结合蛋白在细胞身份和细胞命运决定中的作用。他们的发现还阐明了神经发育和神经精神疾病的遗传风险机制，包括对数千种罕见遗传变异的重要性和临床相关性的重新评估。

加州大学洛杉矶分校Eli and edybroad再生医学和干细胞研究中心精神病学和行为科学助理教授Luis de la Torre-Ubieta博士说:“我们发现自闭症或神经发育障碍的高可信度风险基因往往是具有更多同种异构体的基因，而这些同种异构体在神经发生过程中表达不同。这意味着特定亚型表达的失调是这些疾病的潜在机制。”

研究大脑的科学家经常依赖于公开的基因目录和基因转录本。然而，人脑组织，特别是胚胎组织，很难获得，限制了这些数据集的全面性。在这项研究中，研究人员获得了六个发育中的人类新皮层组织样本，代表妊娠中期，或受孕后15至17周。人类大脑的这个发育时间点是一个关键的窗口，在此期间，我们大脑的复杂性-;我们身体中最复杂的器官;开始浮现。

Gandal说:“这些组织样本使新转录物的发现达到了惊人的水平。由于这些数据库没有纳入或代表这些关键时间点，我们可以大大扩展我们对人类大脑发育背景下基因如何调节的理解。”

研究人员说，这项研究的结果具有很强的治疗意义，可以在临床上采取行动。发现新的转录本可以为在基因治疗试验中确定新的治疗方法铺平道路，或者为患有与精神或神经发育障碍相关的罕见突变的个体进行靶向治疗试验。

从近期来看，这些数据对提高我们对神经发育障碍进行基因诊断的能力也有直接的影响。因为这项研究发现了数千种比以前认为的更有影响力的基因变异，携带这些变异的家庭或个人可以更好地理解他们的孩子是如何容易患上某些疾病的。

Gandal与费城儿童医院的几位同事分享了这个数据集，该医院有大量患有罕见神经发育障碍或未确诊的发育障碍的儿童。那里的医生已经在使用这种资源来帮助更好地解释神经遗传学诊断。

Gandal也是一名执业精神病学家，他说:“我真的很高兴能利用这一资源来帮助病人。掌握这些知识使我们更接近于能够开发有针对性的治疗方法，并以更具体的方式了解遗传机制。”