?Cell Host Microbe | 中国科大潘文/朱书课题组发现肠球菌抑制肠...

　　

2024年5月23日，中国科学技术大学生命科学与医学部/附属第一医院、免疫应答与免疫治疗重点实验室潘文课题组，联合朱书课题组和中科院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳课题组，在Cell Host & Microbe杂志上发表了题为Enterococcus-derived tyramine hijacks α_2A-adrenergic receptor in intestinal stem cells to exacerbate colitis的研究论文。该文章通过GPCR配受体筛选，发现了肠炎致病菌肠球菌（Enterococcus）产生小分子代谢物酪胺，直接激活肠道干细胞上的α_2A肾上腺素能受体，抑制肠道干细胞增殖及上皮组织修复，加重肠炎进展。通过受体选择性抑制剂，阻断酪胺对干细胞抑制，在动物模型上显著缓解肠炎发展。该工作揭示了一个新的微生物代谢物-GPCR配受体关系，以及微生物调控肠干细胞促进肠炎的因果机制，并设计了老药新用的治疗策略，为炎症性肠病治疗提供新的理论基础和干预治疗靶标。

炎症性肠病（IBD）是一种病因未知的慢性胃肠道炎症性疾病，具有终生复发临床倾向，并且这种慢性肠道炎症也会导致患者患结肠癌的风险增加。目前中国随着现代化生活方式的转变，IBD患者呈现爆发式增长，目前已经发展成我国消化系统中最常见的疾病类型。IBD临床干预多为免疫抑制疗法，用于控制炎症、缓解病情，但是却极大受限于响应率不高，复发率高以及治疗响应抗性等问题。因此深入探索IBD的发病机制和临床干预手段，是领域内的研究热点和重点。

上皮屏障损伤是IBD典型的病理特征之一。位于隐窝中的Lgr5⁺肠道干细胞（ISC）在肠上皮细胞（IEC）的持续自我更新和肠道损伤修复中发挥重要作用。在今年4月发表的一篇Nature Communications 论文中，潘文与朱书课题组合作发现ISC的基因组不稳定性是 IBD 的危险因素。此外，人类微生物组计划也关注到IBD病人肠道微生物组紊乱的表现。然而，关于紊乱的微生物特征是否直接影响肠道干细胞功能促进肠炎，目前仍未知。

为了深入解析IBD潜在的发生发展机制，研究团队探索了肠道干细胞的新型调控方式。通过肠菌代谢物相关GPCR筛选、IBD病人粪便16S测序及人体微生物宏基因组分析、细菌基因编辑及小鼠模型定殖等，发现肠球菌（一种被广泛报道的肠炎致病菌）产生的酪胺（Tyramine）能激活ISCs上高表达的α_2A肾上腺素能受体（ADRA2A）。酪胺-ADRA2A信号轴通过cAMP信号通路下调ISC细胞周期相关基因表达，抑制ISCs增殖，阻止上皮细胞更新和修复，加剧DSS诱导的结肠炎病理损伤。

本研究进一步针对发现的酪胺-ADRA2A信号轴设计靶向干预策略。Yohimbine是一种来自非洲的植物提取物，是目前已知的ADRA2A受体选择性抑制剂，能促进血管平滑肌扩张，增加外周副交感神经的张力，曾作为治疗性功能障碍的医用处方药。团队分离出来自IBD患者的致病菌肠球菌，定植小鼠诱导肠炎模型。发现Yohimbine能有效阻断酪胺对干细胞抑制，恢复干细胞功能，在动物模型上显著缓解肠炎发展。未来精准针对肠球菌或酪胺高的IBD患者人群，通过Yohimbine或肠球菌去除来恢复干细胞功能，促进损伤修复的方案，联合免疫抑制剂治疗方案双管齐下，可能改变当前IBD治疗过度依赖炎症干预以及耐药性越来越高的临床现状。

中国科大潘文教授， 和朱书教授、宋昕阳研究员，为文章的共同通讯作者。潘文课题组的博士生李朝亮、硕士生张潘睿为本工作的共同第一作者。这个工作也获得多位合作者的大力帮助：中科院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究员帮助建立肠道细菌代谢物GPCR筛选系统；中国科大附属第一医院消化内科张开光主任、曹丹副研究员提供了IBD病人临床标本支持；中国科大周荣斌教授也提供了大量实验支持和指导意见。