预防流感的革命性方法:又一种新分子在感染开始之前就阻止了

科学家们已经开发出一种新的类似药物的分子，可以通过靶向病毒感染过程的初始阶段来潜在地预防流感感染。这代表了传统流感药物的转变，传统的流感药物只能在感染发生后治疗。这项研究表明，在开发预防流感的治疗方法方面取得了重大进展，可能会减少每年接种疫苗的需求。

　　

斯克里普斯研究所的科学家们已经开发出一种类似药物的分子，可能会阻止甲型流感感染的初始阶段。

目前，流感药物的作用是在病毒感染人体后就对其进行处理。然而，斯克里普斯研究所和阿尔伯特·爱因斯坦医学院的研究人员正在采取积极主动的方法。他们已经开发出类似药物的分子，旨在通过阻断病毒感染过程的初始阶段来预防流感感染。

这种类似药物的抑制剂阻止病毒进入人体的呼吸细胞——具体来说，它们的目标是血凝素，一种A型流感病毒表面的蛋白质。该研究结果于2024年5月16日发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上，代表了开发预防流感感染药物的重要一步。

“我们正试图瞄准流感感染的第一阶段，因为首先预防感染会更好，但这些分子也可以用来抑制病毒感染后的传播，”通讯作者Ian Wilson博士说，他是斯克里普斯研究所汉森结构生物学教授。

这些抑制剂需要进一步优化和测试，然后才能被评估为人类的抗病毒药物，但研究人员说，这些分子最终有可能帮助预防和治疗季节性流感感染。而且，与疫苗不同，抑制剂可能不需要每年更新。

初始发现和优化

这组科学家先前发现了一种小分子F0045(S)，它结合和抑制甲型H1N1流感病毒的能力有限。

“我们开始开发一种高通量血凝素结合试验，使我们能够快速筛选大的小分子文库，并在此过程中发现先导化合物F0045(S)，”通讯作者Dennis Wolan博士说，他是基因泰克公司的高级首席科学家，也是斯克里普斯研究所的前副教授。

在这项研究中，研究小组旨在优化F0045(S)的化学结构，以设计出具有更好的药物样特性和更特异的病毒结合能力的分子。首先，Wolan实验室使用了“SuFEx点击化学”，这是由两届诺贝尔奖获得者和合著者K. Barry Sharpless博士首先开发的，以生成一个大型候选分子库，这些候选分子对F0045(S)的原始结构进行了各种调整。当他们筛选这个文库时，研究人员发现了两个分子- 4(R)和6(R) -与F0045(S)相比具有更好的结合亲和力。

接下来，Wilson的实验室制作了4(R)和6(R)与流感血凝素蛋白结合的x射线晶体结构，这样他们就可以确定分子的结合位点，确定其卓越结合能力背后的机制，并确定需要改进的地方。

“我们发现，这些抑制剂与病毒抗原血凝素的结合比原来的铅分子紧密得多，”Wilson说。“通过使用点击化学，我们基本上扩展了化合物与流感相互作用的能力，使它们靶向抗原表面的额外口袋。”

改进措施及未来发展方向

当研究人员在细胞培养中测试4(R)和6(R)以验证它们的抗病毒特性和安全性时，他们发现6(R)是无毒的，与F0045(S)相比，其细胞抗病毒效力提高了200倍以上。

最后，研究人员使用靶向方法进一步优化6(R)并开发出化合物7，该化合物被证明具有更好的抗病毒能力。

“这是迄今为止开发出的最有效的小分子血凝素抑制剂，”通讯作者Seiya Kitamura说，他作为斯克里普斯研究所的博士后研究员参与了这个项目，现在是阿尔伯特爱因斯坦医学院的助理教授。

在未来的研究中，该团队计划继续优化化合物7，并在流感动物模型中测试这种抑制剂。

Kitamura说:“就效力而言，很难进一步改善分子，但还有许多其他特性需要考虑和优化，例如药代动力学、代谢和水溶性。”

由于本研究中开发的抑制剂仅针对H1N1流感病毒株，研究人员还在努力开发类似药物的抑制剂，以针对H3N2和H5N1等其他流感病毒株。

参考文献:“Ultrapotent influenza hemagglutinin fusion inhibitors developed through SuFEx-enabled high-throughput medicinal chemistry” by Seiya Kitamura, Ting-Hui Lin, Chang-Chun David Lee, Akihiro Takamura, Rameshwar U. Kadam, Ding Zhang, Xueyong Zhu, Lucas Dada, Emiko Nagai, Wenli Yu, Yao Yao, K. Barry Sharpless, Ian A. Wilson and Dennis W. Wolan, 16 May 2024, Proceedings of the National Academy of Sciences.