《Nature Medicine》阿尔茨海默病的新基因形式

圣保罗研究所神经系统疾病、神经科学和精神健康研究领域的研究人员，在同一医院神经病学服务记忆部门主任Juan Fortea博士的带领下，发现超过95%的65岁以上的人有两个APOE4基因拷贝——APOE4纯合子——在大脑中表现出阿尔茨海默病的生物学特征，或在脑脊液和PET扫描中表现出这种疾病的生物标志物。

　　

科学家们发现，几乎所有拥有两个APOE4基因副本的人都会出现这种症状阿尔茨海默氏症这表明阿尔茨海默氏症是一种独特的遗传形式。

在圣保罗研究所神经系统疾病、神经科学和精神健康研究领域的一项新研究中，研究人员发现，超过95%的65岁以上具有两个APOE4基因拷贝的个体在大脑中表现出阿尔茨海默病的生物学特征，或者在脑脊液和PET扫描中表现出这种疾病的生物标志物。他们还发现，这些被称为APOE4纯合子的个体比携带其他APOE基因变体的个体更早患上这种疾病。

这些发现表明，拥有两个APOE4基因拷贝可能代表阿尔茨海默病的一种新的遗传形式。

“这些数据代表了对这种疾病的重新概念化，或者APOE4基因纯合子的意义。这种基因已经被发现30多年了，它被认为与患阿尔茨海默病的高风险有关。但现在我们知道，几乎所有拥有这种复制基因的个体都会患上阿尔茨海默病。这很重要，因为他们占人口的2%到3%，”圣保罗研究所神经病学服务记忆部门主任、首席研究员Juan Fortea博士解释说。

研究方法及结果

在他们的研究中，研究小组评估了APOE4纯合子的临床、病理和生物标志物的变化，以确定他们患阿尔茨海默病的风险。他们利用了来自3297名脑捐赠者的数据，包括来自国家阿尔茨海默病协调中心的273个APOE4纯合子样本，以及来自10,000多人的临床和生物标志物数据，包括来自5个大型多中心阿尔茨海默病生物标志物受试者队列的519个APOE4纯合子。

他们发现，与携带APOE3基因的个体相比，几乎所有APOE4纯合子在55岁时都表现出阿尔茨海默病的病理特征，并且具有更高水平的疾病相关生物标志物。在65岁时，超过95%的APOE4纯合子显示脑脊液中淀粉样蛋白水平异常——这是阿尔茨海默病的一个关键早期病理特征——75%的人淀粉样蛋白扫描呈阳性。

这些结果表明，APOE4基因的遗传变异不仅是阿尔茨海默病的一个危险因素，而且还可能代表阿尔茨海默病的一种独特的遗传形式。

Fortea补充说:“这种疾病的重新概念类似于我们对患有唐氏综合症的Sant Pau提出的概念，几年前，唐氏综合症也不被认为是一种由基因决定的阿尔茨海默病。”

临床及研究意义

这些发现可能有助于针对这一特定人群制定个性化的预防策略、临床试验和有针对性的治疗方法。圣保罗研究所痴呆症神经生物学组的研究员Alberto博士Lleó指出，“数据清楚地表明，拥有两个APOE4基因拷贝不仅会增加患病风险，还会预示阿尔茨海默氏症的发病，这就加强了对具体预防策略的需求。”

此外，Víctor Montal博士积极参与了这项研究，现在在巴塞罗那超级计算中心研究APOE基因的分子结构，他补充说:“研究结果强调了从早期监测APOE4纯合子的重要性，以进行预防性干预。”

参考文献:“APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease” by Juan Fortea, Jordi Pegueroles, Daniel Alcolea, Olivia Belbin, Oriol Dols-Icardo, Lídia Vaqué-Alcázar, Laura Videla, Juan Domingo Gispert, Marc Suárez-Calvet, Sterling C. Johnson, Reisa Sperling, Alexandre Bejanin, Alberto Lleó and Víctor Montal, 6 May 2024, Nature Medicine.