非酒精性脂肪肝的STING信号通路研究进展

代谢紊乱引起的炎症是非酒精性脂肪性肝病发生发展的关键因素。基于干扰素基因刺激因子(STING)信号通路在介导肝脏炎症和代谢紊乱中的作用，STING通路成为治疗干预的潜在靶点。

　　

综述介绍

由于肥胖和2型糖尿病的患病率不断上升，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为世界范围内最普遍的慢性肝病，影响了全球约25%的人口。非酒精性脂肪性肝病包括一系列肝脏疾病，从单纯性肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者可发展为纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)，但有效的治疗选择有限。

NAFLD的发病机制与先天免疫系统密切相关，代谢紊乱引起的炎症是NAFLD发生发展的关键因素。肝脂质积累导致肝细胞氧化应激、内质网应激和自噬失调，释放损伤相关分子，被肝驻留免疫细胞(如Kupffer细胞)识别，激活免疫细胞，触发促炎细胞因子和趋化因子的释放，招募更多免疫细胞——包括中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤(NK)细胞和NKT细胞——进入肝脏。免疫细胞浸润加重肝脏炎症和损伤。另外，肠道菌群失调和肠道通透性增加使细菌产物如脂多糖(LPS)通过门静脉进入肝脏，进一步通过Toll样受体(TLRs)刺激炎症反应。

干扰素基因刺激因子(STING)信号通路是先天免疫系统中必不可少的调节蛋白，能够被肝细胞损伤或肠肝循环释放的双链DNA激活，促进I型干扰素和其他促炎细胞因子的表达，导致NAFLD的肝脏炎症、代谢紊乱，甚至致癌。基于STING信号通路在介导肝脏炎症和代谢紊乱中的作用，它有望成为治疗干预的潜在靶点。 有研究表明，针对STING的干预措施可以有效缓解NAFLD的病理状态，改善NAFLD患者预后。

STING通路在非酒精性脂肪性肝病进展中的作用是多方面的。高脂肪饮食诱导的NAFLD与肝巨噬细胞和肝细胞中STING表达增加有关——STING活性的升高导致促炎细胞因子和趋化因子的产生增加，从而导致肝脏炎症和纤维化。受损肝细胞释放的线粒体DNA (mtDNA)也可激活STING通路，加重肝损伤，促进脂质积累。在NASH中，已证明STING激活通过增加参与脂质合成的酶的表达而减少参与脂质分解的酶的表达来影响脂质代谢，从而导致肝脏脂肪变性。 

鉴于其在介导肝脏炎症和代谢紊乱中的核心作用，STING通路可为NAFLD提供了几个治疗靶点。药理抑制剂如C176在临床前模型中显示出减轻肝脏炎症和改善代谢参数的功效。靶向STING与各种免疫细胞(包括巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞和T细胞)的相互作用，为药物开发提供了新的途径。调节这些通路可以潜在地改善肝脏炎症、胰岛素抵抗和脂质失调，这些在NAFLD发病机制中至关重要。此外，靶向cGAS-STING途径不仅可以缓解肝脏特异性症状，还可以解决与NAFLD相关的全身代谢功能障碍。

STING信号通路是NAFLD中观察到的炎症和代谢紊乱的关键成分。它对先天免疫反应的调节和代谢途径的参与强调了它在疾病进展中的重要性。开发针对STING及其相关免疫机制的治疗策略对于管理和潜在逆转NAFLD具有相当大的希望。继续研究STING抑制剂及其对肝脏炎症和代谢的影响对于有效解决日益增长的全球NAFLD负担至关重要。 

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