重组蛋白酶控制重要的信号分子激活蛋白

St. Jude儿童研究医院的科学家揭示了iRhom2的失活蛋白切割结构域在ADAM17生命周期中的作用，ADAM17是一种关键的信号分子激活蛋白。

　　

细胞之间的有效沟通对于许多生物过程至关重要，例如招募免疫细胞来对抗疾病。至少80种信号分子的快速释放，包括肿瘤坏死因子和表皮生长因子，是由一种叫做ADAM17的膜结合蛋白酶控制的。这个过程包括ADAM17将信号分子从它们在细胞膜中的前体形式中切割(脱落)。“假蛋白酶”iRhom2有助于ADAM17的成熟和转运。然而，由于缺乏对结构的了解，这一过程背后的机制尚不清楚。 

来自St. Jude儿童研究医院和牛津大学的科学家们在《分子细胞》杂志上发表最新成果，他们使用低温电子显微镜揭示了人类ADAM17/iRhom2复合物在活性和非活性状态下的一系列结构。这些结构表明，iRhom2作为ADAM17生命周期的看门人，与ADAM17控制其活性的关键区域相互作用。 

这项工作也为对抗慢性炎症和自身免疫失调疾病的药物设计提供了潜在的途径。“我们认为有可能设计出直接针对iRhom2而不是ADAM17的小分子，或者iRhom2和ADAM17之间的界面，”圣裘德结构生物学系的共同通讯作者Chia-Hsueh Lee博士说。 

失效的蛋白酶获得了新生 

iRhom2是一种假蛋白酶:它具有菱形家族蛋白酶的所有结构特征，除了它缺乏蛋白酶定义的切割蛋白质的能力。然而，就像老狗学新把戏一样，iRhom2在ADAM17的支架和运输中发挥了新作用。 

结构研究表明，iRhom2对ADAM17功能的影响始于这两种蛋白的初始合成。“内质网是ADAM17和iRhom2合成的地方，在这个阶段，它们形成了一个复合物，”Lee解释说。然后，iRhom2促进ADAM17穿梭到高尔基体进行成熟，在那里，iRhom2之前的概念仅仅作为一个“被动支架”被结构所测试。 

iRhom2和ADAM17之间的相互作用被认为只发生在蛋白质的跨膜结构域之间，该结构域将蛋白质固定在细胞膜上。令研究人员惊讶的是，这两种蛋白质也通过它们的细胞外区域相互作用。通过这些相互作用，iRhom2抓住了ADAM17的一个重要区域，称为原结构域。prodomain是一个区域，在灭火器上起到安全别针的作用。“ADAM17本身是自我抑制的。它有一个原域帽来阻止它自己的蛋白酶位点，”Lee解释说。 

iRhom2有助于打破ADAM17活性的上限 

在高尔基体中，这个自我调节的原结构域帽被切割。然而，iRhom2保留ADAM17帽，直到复合物到达细胞膜。这一步对于防止ADAM17过早激活至关重要。新的结构表明，一旦帽被移除，ADAM17就会被激活。这种激活的标志是灵活性的显著增加，这使得ADAM17能够在其周围空间中搜索底物。 

ADAM17已被证明在多种癌症类型的发生和进展中发挥作用，然而，ADAM蛋白家族是很保守的。针对ADAM17的药物可能会导致脱靶效应。Lee乐观地认为，这种结构可以为药物设计的独创性提供蓝图。 

Lee说:“根据我们的模型，如果我们能够将这两种蛋白质结合在一起，例如，通过一种粘合剂增强iRhom2和ADAM17之间的相互作用，那么iRhom2就不会释放原结构域帽。”“这将显著降低ADAM17的活性。”