Nature发表重要成果，体外培育生殖细胞突破了关键一步

京都大学的研究人员揭示了人类生殖细胞发育过程中表观遗传重编程和分化的驱动机制，为未来不孕不育症的治疗铺平了道路。

　　

根据世界卫生组织的统计，全世界大约有六分之一的人在一生中会面临不孕不育的困扰。尽管体外受精（IVF）等辅助生殖技术对治疗某些不孕症产生了重大影响，但并非所有形式的不孕不育症都能用现有的策略来解决。

近年来出现了一种强大的技术，被称为人类体外配子生成（IVG），它利用多能干细胞（比如患者的诱导多能干细胞iPSC）来生成人类生殖细胞，有可能在培养过程中产生成熟配子，这为治疗各种形式的不孕症提供了一种途径。

然而，人类IVG研究仍处于起步阶段。目前面临的一项重大挑战是如何在人类原始生殖细胞（hPGC）中重现表观遗传重编程。在这个过程中，细胞DNA上的亲代“记忆”被重置或擦除，这是生殖细胞正常分化所必需的。

最近，日本京都大学人类生物学高等研究所Mitinori Saitou领导的研究团队确定了稳定的培养条件，能够驱动表观遗传重编程以及生殖细胞分化为成熟配子前体（前精原细胞和卵原细胞），为人类IVG研究奠定了新的里程碑。

这篇题为“In vitro reconstitution of epigenetic reprogramming in the human germ line”的论文于5月20日发表在《Nature》杂志上。

之前，Saitou团队及其他团队在体外成功地从多能干细胞中生成了人类原始生殖细胞样细胞（hPGCLC），这些细胞再现了hPGC的几个基本特征，包括生殖能力。然而，这些hPGCLC却无法进行表观遗传重编程和分化。

尽管可以将hPGCLC和小鼠胚胎（非生殖）性腺细胞聚集在一起来模拟睾丸或卵巢的微环境，有效实现组织“重组”，从而绕过这些限制。然而，这个过程的效率非常低（大约只有1/10的细胞分化）。此外，从临床应用的角度来看，引入非人源细胞既不合适也不实用。

在这项新研究中，Saitou及其同事利用细胞培养物进行了筛选，以确定驱动表观遗传重编程和hPGCLC分化所需的潜在信号分子。令人惊讶的是，他们发现，在hPGCLC的重编程和分化过程中，骨形态发生蛋白（BMP）这种公认的发育信号分子发挥了至关重要的作用。

“事实上，考虑到BMP信号通路已经在生殖细胞特化过程中发挥了作用，它还能驱动hPGCLC表观遗传重编程，这实在是出乎意料，” Saitou谈道。

值得注意的是，这些hPGCLC衍生的前精原细胞/卵原细胞不仅在基因表达和表观遗传特征上与我们体内的hPGC分化相似，还经历了广泛的扩增（超过100亿倍）。

研究人员还揭示了BMP信号通路导致表观遗传重编程和hPGCLC分化的潜在机制。“BMP信号通路似乎在减弱MAPK/ERK信号通路以及DNMT（DNA甲基转移酶）的活性，但还需要进一步研究才能确定其具体机制以及是直接还是间接作用，” Saitou解释说。

他认为：“我们的研究不仅标志着我们在了解人类生物学和人类表观遗传重编程原理方面取得了根本性进展，而且也是人类IVG研究的一个真正里程碑。”

Saitou还评论说：“目前仍然存在许多挑战，而且道路会很漫长，特别是考虑到与人类IVG临床应用相关的伦理、法律和社会影响。尽管如此，我们已经迈出了一大步，有望将IVG转化为生殖医学。”