哥伦比亚大学研究认为铁死亡是导致新冠肺炎的主要细胞死亡机制

哥伦比亚大学研究人员对部分新冠肺炎重症病例中因肺部严重受损导致危及生命的病例进行深入研究发现，铁死亡是导致 COVID-19 肺病的主要细胞死亡机制，抑制铁死亡可作为预防 SARS-CoV-2 感染期间肺损伤的辅助治疗。

　　

COVID-19是由新冠病毒 SARS-CoV-2 感染引起的，可导致肺炎甚至引起急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 。后者是该病重症患者预后不良和死亡率高的原因。肺部是 SARS-CoV-2 感染期间受影响最严重的器官，引发肺部广泛反应的根本原因仍不清楚，尚无针对 COVID-19 肺部症状的有效治疗方法。哥伦比亚大学的研究人员进行的一项新研究发现，铁死亡是导致COVID-19肺部疾病的主要细胞死亡机制。这一发现提示，用候选药物阻止铁死亡可能可以改善COVID-19的肺部症状。研究结果发表在新一期的《nature communications》上。

铁死亡是一种铁依赖性、磷脂过氧化驱动的非凋亡性细胞死亡形式，与多种疾病过程有关，于2012年在哥伦比亚大学首次命名和鉴定。铁死亡的特征是含有多不饱和脂肪酰尾 (PL-PUFA) 的磷脂大量过氧化。脂质过氧化会破坏细胞修复系统，例如谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 通路、铁死亡抑制蛋白 1 (FSP1) 通路和 GTP 环化水解酶 1 (GCH1) 通路，导致细胞死亡。

SARS-CoV-2感染可能引发促进铁死亡的分子变化：首先，感染 SARS-CoV-2 的 Vero 细胞中 GPX4 表达降低，降低了脂质修复能力而增加对脂质过氧化的敏感性。其次，SARS-CoV-2 结构蛋白抑制 NRF2 抗氧化反应途径，加剧了氧化损伤。第三，重症 COVID-19 患者的血清铁蛋白升高，并与疾病严重程度相关，血清铁蛋白提供不稳定的铁，导致铁死亡。铁稳态蛋白表达的改变和活性铁的积累反映了肺中铁代谢的破坏； 第四，据报道在 COVID-19 患者的心血管并发症期间主要起搏器中存在脂质过氧化。因此，这些分子变化，引起的铁死亡可能导致 COVID-19 患者的肺组织损伤。

研究重点

作者研究了人类 COVID-19 肺组织（尸检）中的细胞死亡标志物，发现严重肺部病变（包括急性肺损伤 (ALI)和非急性肺损伤 (non-ALI)）中两种铁死亡标志物均升高，但其他类型的细胞死亡标志物如细胞焦亡特异标志物、细胞凋亡特异标志物、坏死性凋亡特异标志物均没有升高；而非 COVID-19引起的急性肺损伤病例未显示 TfR1 升高，表明铁死亡激活是 SARS-CoV-2 感染所特有的，铁死亡是 COVID-19 致死性病例患者肺部触发的细胞死亡方式。

作者获取了研究涉及的12 名患者的血清铁蛋白记录，以研究高铁蛋白血症是否与严重的 COVID-19 肺部疾病有关。通过比较患者住院期间的初始和最终血清铁蛋白测量值发现，所有 COVID-19 患者在住院期间均出现血清铁蛋白升高，并且大多数患者的血清铁蛋白水平高于正常范围。数据表明，血清铁蛋白升高、铁稳态失调，是 COVID-19 致死患者的共同特征。

作者还使用基于质谱的脂质组学分析了 COVID-19 患者肺部尸检的脂质质谱，发现病毒感染后存在严重的脂质失调，脂质过氧化、PL-PUFA 消耗和溶血磷脂升高。COVID-19 患者的肺部铁死亡尤为突出，相比之下，凋亡和坏死性凋亡的脂质标志物均没有升高。

作者使用叙利亚仓鼠的 COVID-19 肺病模型做进一步分析，发现两种铁死亡标志物与肺损伤严重程度有很强的相关性。铁死亡抑制剂可部分减轻仓鼠模型中的肺损伤。

这些数据表明，铁死亡是导致 COVID-19 肺病的主要细胞死亡机制。开发有效的肺部靶向铁死亡抑制剂，对于有效抑制肺部铁死亡至关重要。研究强调了铁死亡在促进 COVID-19 肺病理中的关键作用，并表明抑制这种铁依赖性细胞死亡可能是有益的。

作者视角

文章主要作者之一的Brent Stockwell教授说，“这一发现为我们了解COVID-19如何影响身体提供了重要的见解，这将大大提高我们对抗危及生命的疾病病例的能力。” Stockwell教授在2012年首次报告指出铁死亡是一种不寻常的细胞死亡形式。铁死亡有助于正常的身体过程，但也可以攻击和杀死神经退行性疾病患者的健康细胞。虽然铁死亡可能具有破坏性，但最近的研究表明，它也可以被利用，通过诱导铁死亡可以对抗像癌症这样的疾病。另一方面，抑制铁死亡也可以为医生提供对抗不应该发生的细胞死亡的新方法，比如COVID-19肺部疾病。“我们希望这些重要的新发现能提高我们对抗这种有害疾病的能力。在很多情况下，这种疾病仍然会损害健康并导致死亡。”