IL-24在特应性皮炎及过敏反应中的关键作用

生命中心曾文文课题组在Protein & Cell杂志发表题为IL-24 promotes atopic dermatitis-like inflammation through driving MRSA-induced allergic responses的研究论文

　　

 

 IL-24在特应性皮炎及过敏反应中的关键作用

  特应性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一种慢性、瘙痒、反复发作的皮肤疾病，全球儿童和成人的患病率分别高达15-30%和2-10%^1-3。这种疾病不仅严重影响患者的生活质量，还可能增加其他过敏性炎症疾病的风险，如哮喘、食物过敏和过敏性鼻炎⁴ 。AD的发病是由基因、免疫系统和环境等多因素的复杂交互作用所决定的⁵。

  金黄色葡萄球菌（金葡，S. aureus）是一种常见的革兰氏阳性细菌，会大量定殖在AD患者的皮肤^6,7。最新的研究表明，金葡感染与AD密切相关，会促进皮肤炎症发展⁸。在2型炎症相关疾病（如高IgE和嗜酸粒细胞增多症）患者中，金葡定殖率非常高，且定殖程度与疾病严重度呈正相关_⁹。因此，金葡被认为是2型炎症的关键因素。但是，金葡对皮肤免疫环境的影响及与AD病理学之间的潜在因果关系仍有待阐明。
 

  近日，生命科学联合中心、清华大学免疫所、基础医学院曾文文课题组在Protein & Cell杂志发表题为IL-24 promotes atopic dermatitis-like inflammation through driving MRSA-induced allergic responses的研究论文。该研究揭示，白介素-24（IL-24）是一种主要在表皮基底层的角质形成细胞（keratinocyte，KC）中表达的细胞因子，并可被耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA, methicillin-resistant S. aureus）感染诱导上调，其对于AD样皮肤炎症以及由皮肤驱动的过敏性进展（atopic march）具有促进作用。

 

  在MC903（calcipotriol）与OVA联用诱导小鼠AD模型的基础上，研究人员通过引入MRSA皮肤感染，验证了MRSA对于AD样炎症、瘙痒具有恶化作用，这与AD患者的RNA-Seq数据相符。并且，在MRSA感染皮损处，Il24显著上调。研究人员首次对MRSA感染的小鼠皮肤进行了scRNA-Seq，发现感染下IL-24主要来源于KC。使用杂交链式反应（HCR）、质谱等多种实验技术，进一步验证了IL-24的来源及分泌。

  通过在KC中特异性敲除Il24（Krt14^Cre; Il24^fl/fl），研究人员发现IL-24的缺失对于MRSA感染下的AD样皮肤炎症具有缓解作用，主要表现在血清IgE、皮损部位IgE与IL-4的减少，表皮的厚度以及瘙痒反应都有所减轻。值得注意的是，缺失也能缓解由皮肤局部致敏到哮喘的症状。相反地，外源性施用人源重组蛋白IL-24（rhIL-24）会恶化AD症状。

  研究人员进一步确定了IL-24是通过异源二聚体受体IL-20Ra/IL-20Rb及IL-22Ra1/IL-20Rb主要介导p-STAT3发挥促进AD作用的。scRNA-Seq表明其受体也主要表达于KC，特异性敲除共用受体亚基Il20rb（Krt14^Cre; Il20rb^fl/fl）也能显著缓解AD的症状。与此同时，研究人员还意外地发现IL-24的表达与其受体的表达方式并不完全相同，IL-24表达更集中在表皮基底层具备有丝分裂能力的KC，而其受体（尤其是IL-22Ra1亚基）主要分布于分化（Keratin 10+）的KC，这意味着尽管IL-24的产生与发挥功能均是由KC完成，却是以一种旁分泌的方式作用。

 

  最后，研究人员结合RNA-Seq，ATAC-Seq，及已发表的Cut&Run-Seq数据¹⁰，进一步阐明了IL-24对IL-33的调控机制，说明了IL-24-JAK-STAT3-IL-33在驱动2型免疫反应和AD发展中的作用。

 

图 1. S. aureus刺激表皮基底层KC产生IL-24，作用在分化的KC上，通过JAK-STAT-IL-33驱动2型免疫反应，促进AD发展。
 

 

  该研究揭示了金葡-宿主相互作用的新网络，并强调了皮肤组织原位细胞（表皮细胞）在病原菌引起的免疫反应中的重要性。此外，研究还说明了IL-24可能作为新的分子靶点，在过敏性疾病药物开发方面具有重要意义。
 

  清华大学基础医学院博士生钱鑫民、生命学院协和八年制医学生佟美仪和生命学院博士毕业生张天晴为本文共同第一作者。清华大学基础医学院张敬仁教授馈赠MRSA病原菌。该研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、清华大学医学院-厦门长庚医院过敏性疾病联合研究中心支持。前沿协同创新中心、生命科学联合中心、清华大学免疫学研究所、基础医学院对该工作提供了重要支持。

原文链接：
 

https://doi.org/10.1093/procel/pwae030