《Immunity》糖酵解途径：一系列炎症性皮肤病的新解药

在牛皮癣这种皮肤病中，某种生物途径导致了炎症。

　　

据估计，超过800万美国人和全球1.25亿人患有牛皮癣。这种情况对男性和女性的影响是平等的。

一项新研究发现，一种特定的生物学途径——一系列体内相互关联的反应，导致了皮肤疾病牛皮癣的炎症。该研究的作者表示，这项工作可能会改善所有炎症性皮肤病的治疗方法，包括特应性皮炎、过敏性皮炎，以及一种被称为化脓性汗腺炎的皮肤病。炎症是身体对刺激和感染的自然反应，但如果失去控制，它会导致这些皮肤病所伴随的发红、片状、发痒的病变。

由纽约大学朗格尼健康中心的研究人员领导的这项新研究发现，白介素-17 (IL-17) 途径的活性被现有的抗炎药物阻断，激活了牛皮癣中一种名为缺氧诱导因子1-α (HIF-1α) 的蛋白质。研究人员表示，人们早就知道 IL-17 在炎症中是活跃的，但 HIF-1α 的作用到目前为止还不清楚。

研究小组还发现，HIF-1α 让发炎的皮肤细胞更积极地分解糖以获取能量，支持它们的新陈代谢，并导致一种叫做乳酸盐的废物产生。当被炎性 T 细胞消耗时，乳酸触发 IL-17 的产生，加剧了更多的炎症。

5月20日发表在《Immunity》杂志上的研究结果表明，在牛皮癣患者的人体皮肤组织样本中，IL-17 和 HIF-1α 周围的基因活性测量是相似的，这表明这些因素是相互关联的。对患有牛皮癣的小鼠进行的实验发现，随后用一种名为 BAY-87-2243 的实验性药物进行治疗，这种药物可以阻断 HIF-1α 的作用，从而缓解炎症性皮肤损伤。

此外，成功使用抗炎药物依那西普治疗的10例患者的皮肤样本显示，IL-17 和 HIF-1α 的活性均下降，这向研究人员表明，当 IL-17 被阻断时，HIF-1α 也会被阻断。

“我们的研究结果广泛表明，HIF-1α 的激活是牛皮癣中观察到的代谢功能障碍的关键，它的作用是由 IL-17 触发的，IL-17 是另一个关键的炎症信号分子，” 研究作者、纽约大学格罗斯曼医学院病理和医学系副教授、皮肤病学系的Shruti Naik博士说。

进一步的实验是在5名牛皮癣患者的皮肤样本上进行的，他们的健康皮肤和发炎皮肤分别用 BAY-87-2243 或现有的外用药物（钙泊三烯和二丙酸倍他米松）联合治疗。研究人员随后比较了炎症基因活性的差异，作为影响的衡量标准，发现 HIF-1α 抑制剂比现有的局部药物有更大的效果。具体来说，对 HIF-1α 治疗有反应的皮肤样本有 2698 个不同表达的基因，而标准治疗样本有 147 个不同表达的基因。

对另外 24 名接受 IL-17A 阻断药物 secukinumab 治疗的牛皮癣患者皮肤样本的遗传分析显示，与 9 名无牛皮癣的健康患者的 HIF-1α 基因活性相比，与 HIF-1α 相关的基因活性仅降低，而非升高。研究人员表示，这表明 HIF-1α 的阻断作用依赖于 IL-17 的阻断。

在小鼠中进行的其他实验表明，阻断皮肤中糖（葡萄糖）的摄取通过限制葡萄糖代谢或糖酵解来减缓牛皮癣的生长。与炎症相关的免疫 T 细胞的数量和 IL-17 的细胞水平也有所下降。研究人员进一步发现，一旦暴露于糖酵解抑制药物 2-DG 中，牛皮癣皮肤细胞培养物中的乳酸水平（糖酵解的主要副产物）就会下降。

使用含有乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶可以分解乳酸）的局部护肤霜直接针对牛皮癣小鼠的乳酸生成，也可以减缓皮肤疾病的进展，减少炎性 γ-δ T 细胞的数量，降低 IL-17 的活性。γ-δ T 细胞吸收乳酸并利用它产生 IL-17。

“我们的研究结果表明，阻断 HIF-1α 的作用或其糖酵解代谢支持机制可能是抑制炎症的有效疗法，” 纽约大学朗格尼大学朱迪思和斯图尔特科尔顿自身免疫中心的副主任Naik补充说。

“HIF-1α 的抑制作用或下调的证据也可以作为生物标志物或分子标志，表明其他抗炎疗法正在起作用，” 该研究的共同高级研究员、纽约大学格罗斯曼医学院医学系 Steere Abramson 医学副教授 Jose U. Scher 医学博士说。

Scher说，研究小组计划开发一种实验性药物，可以阻断皮肤中 HIF-1α 和乳酸的作用，“以结束皮肤疾病中 IL-17 驱动的炎症的潜在恶性循环。” 我们的研究从根本上扩大了可行治疗方案的范围。

Naik指出，虽然许多现有的治疗牛皮癣的方法，包括类固醇和免疫抑制药物，可以减轻炎症和症状，但它们并不能治愈这种疾病。她说，在临床试验开始之前，需要进一步的实验来确定哪种实验药物在抑制 HIF-1α 方面效果最好。事实上，Naik 和该研究的联合首席研究员 Ipsita Subudhi 和 Piotr Konieczny 正在申请一项专利申请（美国申请号 63/540,794），用于炎症性皮肤病的治疗，该治疗源自他们对 HIF-1α 抑制的研究。

Metabolic coordination between skin epithelium and type 17 immunity sustains chronic skin inflammation