Cell Stem Cell：世界上第一个包含全功能血脑屏障的人类迷你大脑

发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)杂志上的一项重大进展有望加速对多种脑部疾病的理解和改进治疗，包括中风、脑血管疾病、脑癌、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森氏病和其他神经退行性疾病。

　　

在一项开创性的成就中，由辛辛那提儿童医院的专家领导的一个研究小组开发出了世界上第一个包含全功能血脑屏障(BBB)的人类迷你大脑。

这一重大进展于2024年5月15日发表在《细胞干细胞》杂志上，有望加速对各种脑部疾病的理解和改进治疗，包括中风、脑血管疾病、脑癌、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森氏病和其他神经退行性疾病。

“缺乏真实的人类血脑屏障模型一直是研究神经系统疾病的主要障碍，”首席通讯作者Ziyuan Guo博士说，“我们的突破涉及从人类多能干细胞中产生人类血脑屏障类器官，模仿人类神经血管的发育，以产生生长功能脑组织屏障的忠实代表。”这是一个重要的进步，因为我们目前在研究中使用的动物模型并不能准确反映人类大脑发育和血脑屏障功能。”

什么是血脑屏障?

与我们身体的其他部分不同，大脑中的血管有一层由紧密堆积的细胞组成的额外内膜，这极大地限制了从血液进入中枢神经系统(CNS)的分子大小。

一个功能正常的屏障可以防止有害物质进入大脑，同时允许必需的营养物质进入大脑，从而维持大脑的健康。然而，同样的屏障也阻止了许多可能有用的药物到达大脑。此外，当血脑屏障不正确形成或开始破坏时，会引起或恶化几种神经系统疾病。

人类和动物大脑之间的显著差异导致了许多希望渺茫的新药的开发，这些新药严重依赖于动物模型，后来在人类研究参与者身上进行测试时失败了。

“现在，通过干细胞生物工程，我们开发了一个基于人类干细胞的创新平台，使我们能够研究控制血脑屏障功能和功能障碍的复杂机制。这为药物发现和治疗干预提供了前所未有的机会，”Guo说。

克服长期存在的挑战

世界各地的研究团队都在竞相开发大脑类器官——一种微小的、正在生长的3D结构，可以模拟大脑形成的早期阶段。与实验室培养皿中扁平生长的细胞不同，类器官细胞是相互连接的。它们自我组装成球形。它们的细胞彼此“交谈”，就像人类细胞在胎儿发育期间通常所做的那样。

辛辛那提儿童医院在开发其他类型的类器官方面一直处于领先地位，包括世界上第一个功能性肠、胃和食道类器官。但到目前为止，还没有一个研究中心成功地制造出具有人类脑血管中发现的特殊屏障内衬的脑类器官。

研究小组称他们的新模型为“血脑屏障组装体”。他们的名字反映了使这一突破成为可能的进步。这些组装体结合了两种不同类型的类器官:复制人类脑组织的类脑器官和模仿血管结构的类血管器官。

结合过程从直径为3到4毫米的脑类器官和直径约为1毫米的血管类器官开始。在大约一个月的时间里，这些独立的结构融合成一个直径略大于4毫米的球体(约1/8英寸，或大约芝麻大小)。

这些集成的类器官重建了在人脑中观察到的许多复杂的神经血管相互作用，但它们不是大脑的完整模型。例如，该组织不包含免疫细胞，也没有与身体神经系统的其他部分连接。

辛辛那提儿童医院的研究小组在合并和分层来自不同细胞类型的类器官以形成更复杂的“下一代”类器官方面取得了其他成功。这些成功为新的脑类器官工作提供了信息。

重要的是，血脑屏障组装体可以使用神经正常的人类干细胞或来自患有特定脑部疾病的人的干细胞来培养，从而反映出基因变异和其他可能导致血脑屏障功能障碍的情况。

概念的初步证明

为了证明新组合体的潜在效用，研究小组使用了一系列来自患者的干细胞来制造组合体，这些组合体精确地复制了一种罕见的脑部疾病——脑海绵状畸形的关键特征。

这种遗传性疾病的特征是血脑屏障完整性功能失调，导致大脑中出现异常血管簇，其外观通常类似覆盆子。这种紊乱会显著增加中风的风险。

“我们的模型准确地再现了疾病的表型，为脑血管疾病的潜在分子和细胞病理学提供了新的见解，”Guo说。

潜在的应用

共同作者设想了血脑屏障组装体的各种潜在用途:

• 个性化药物筛选:基于患者独特的遗传和分子特征，患者衍生的血脑屏障组合可以作为个性化治疗的化身。

• 疾病建模:许多神经血管疾病，包括罕见和遗传复杂的疾病，缺乏良好的模型系统进行研究。血脑屏障组装体的成功可以加速更多条件下人类脑组织模型的发展。

• 高通量药物发现:扩大组装体的生产可以更准确、更快速地分析潜在的脑药物是否能有效地穿过血脑屏障。

• 环境毒素测试:血脑屏障组装体通常主要基于动物模型系统，可以帮助评估环境污染物、药物和其他化合物的毒性作用。

• 免疫疗法的发展:通过研究血脑屏障在神经炎症和神经退行性疾病中的作用，新的组装体可以支持向大脑提供基于免疫的治疗。

• 生物工程和生物材料研究:生物医学工程师和材料科学家可能会从血脑屏障的实验室模型中受益，以测试新的生物材料、药物输送载体和组织工程策略。

“总的来说，血脑屏障组装体代表了一种改变游戏规则的技术，对神经科学、药物发现和个性化医疗具有广泛的影响，”Guo说。