《Nature Neuroscience》改变恐慌症的治疗

索尔克大学的研究人员已经在杏仁核外发现了一个特殊的大脑回路，这可能会导致新的治疗恐慌症的方法。这个回路涉及到通过一种叫做PACAP的神经肽进行交流的神经元，当恐慌发作时，这种神经肽被激活，就会触发受体神经元，产生恐慌症状。这一发现指出，PACAP及其受体是未来治疗的潜在目标，与目前专注于血清素系统的治疗有根本不同。

　　

研究人员绘制了老鼠的大脑回路图，显示了一种新的大脑通路，可能成为新的恐慌症治疗方法的目标。

极度恐惧，手心冒汗，呼吸急促，心率加快——这些都是惊恐发作的症状，患有惊恐障碍的人经常出乎意料地出现这种症状。绘制出大脑中调节这些恐慌发作的区域、神经元和连接的详细地图，可能会创造出更有效的治疗恐慌症的方法。

索尔克研究所的研究人员现在已经开始构建这张地图，他们已经确定了在恐慌症中起关键作用的特定大脑回路。这个回路由专门的神经元组成，它们发送和接收一种神经肽——一种在整个大脑中发送信息的小蛋白质——PACAP。重要的是，他们发现PACAP以及产生其受体的神经元可能是新的恐慌症治疗的药物靶点。

研究结果最近发表在《Nature Neuroscience》杂志上。说明神经肽PACAP如何介导惊恐障碍和惊恐发作的压倒性症状。

索尔克大学副教授、资深作者Sung Han说:“我们一直在探索大脑的不同区域，以了解恐慌发作是从哪里开始的。以前，我们认为被称为大脑恐惧中心的杏仁核是主要原因，但即使杏仁核受损的人仍然会经历恐慌发作，所以我们知道我们需要寻找其他地方。现在，我们发现杏仁核外有一个特定的大脑回路与恐慌发作有关，这可能会激发新的恐慌症治疗方法，这种治疗方法不同于目前可用的恐慌症药物，这些药物通常针对大脑的血清素系统。”

脑制图和小鼠模型实验

为了绘制出恐慌症的大脑地图，研究人员观察了脑桥(脑干的一部分)中被称为外侧臂旁核(PBL)的大脑部分，该部分被称为大脑的警报中心。有趣的是，这个小脑干区域还控制着呼吸、心率和体温。

很明显，PBL可能与产生恐慌和带来情绪和身体变化有关。此外，他们发现这一大脑区域产生一种神经肽，PACAP(垂体腺苷酸环化酶激活多肽)，被称为压力反应的主要调节剂。然而，这些因素之间的联系仍然不清楚，所以研究小组转向恐慌发作的小鼠模型来证实和扩展他们提出的地图。

小鼠脑内表达PAC1R的中缝背神经元(红色)作为PACAP臂旁神经元的投射靶点，介导类似恐慌的行为和身体症状。

“在过去，情绪和压力相关的行为与表达PACAP的神经元有关，”共同第一作者高级研究员Sukjae Kang说。“通过模拟小鼠的恐慌发作，我们能够观察到这些神经元的活动，并发现PACAP大脑回路和恐慌症之间的独特联系。”

他们发现，在恐慌发作期间，表达PACAP的神经元被激活。一旦被激活，它们释放PACAP神经肽信使到大脑的另一部分，称为中缝背，在那里神经元表达PACAP受体。释放的PACAP信使激活这些受体神经元，从而在小鼠中产生与恐慌相关的行为和身体症状。

启示与未来研究

恐慌症和PACAP脑回路之间的联系是绘制大脑恐慌症地图的重要一步。研究小组还发现，通过抑制PACAP信号传导，他们可以破坏PACAP神经肽的流动，减少恐慌症状——这对未来开发恐慌症特异性治疗方法是一个有希望的发现。

尽管恐慌症被归类为焦虑症，但焦虑和恐慌在很多方面都是不同的——比如恐慌会引起许多身体症状，比如呼吸急促、心跳加速、出汗和恶心，但焦虑不会引起这些症状。或者惊恐发作是无法控制的，往往是自发的，而其他焦虑症，如创伤后应激障碍(PTSD)，更多的是基于记忆，有可预测的触发因素。这些差异就是为什么构建恐慌症大脑图谱至关重要的原因，这样研究人员就可以创造出专门针对恐慌症的治疗方法。

“我们发现，在焦虑状态和创伤性记忆事件中，大脑臂旁核中产生PACAP的神经元的活动受到抑制——小鼠的杏仁核实际上直接抑制了这些神经元，”Han说，他也是索尔克大学先锋基金发展主席。“因为焦虑似乎与恐慌大脑回路相反，所以看看焦虑和恐慌之间的相互作用会很有趣，因为我们现在需要解释为什么患有焦虑症的人更容易出现恐慌发作。”

研究小组对探索表达PACAP的神经元和PACAP神经肽作为治疗恐慌症的新型药物靶点感到兴奋。此外，他们希望进一步绘制出大脑中的惊恐障碍图，以观察中脑背中产生PACAP受体的神经元在哪里发送信号，以及其他与焦虑相关的大脑区域如何与PACAP惊恐系统相互作用。

参考文献:“A pontomesencephalic PACAPergic pathway underlying panic-like behavioral and somatic symptoms in mice” by Sukjae J. Kang, Jong-Hyun Kim, Dong-Il Kim, Benjamin Z. Roberts and Sung Han, 4 January 2024, Nature Neuroscience.