选择性晚钠电流抑制剂及其治疗长QT间期综合征3型新进展

　　

2024年5月17日，北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室孙崎教授、黄卓研究员与北京大学第一医院吴林教授团队合作，在国际著名杂志Journal of Medicinal Chemistry在线发表了题为“1,4-二取代哌嗪酮类化合物选择性抑制晚钠电流活性及缩短兔离体心脏的QT间期的疗效”的原创性研究工作。

晚钠电流是在心肌细胞动作电位平台期的持续存在的内向微小钠电流，晚钠电流增大是长QT间期综合征3型（LQT3）及其相关心律失常的发病基础，在心衰、心肌梗死以及通道突变等病理情况下也会导致晚钠电流幅度增大，与心律失常电活动的发生密切相关，因此是抗心律失常药物研究新的靶点，其抑制剂在抗心律失常药物新分类中是新型的Id类药物。当前临床上应用的药物美西律和雷诺嗪是抑制晚钠电流的主流药物，但因为抑制晚钠和峰钠电流的选择性低和对hERG通道的抑制过强等缺点。本工作发现的特点在于，拥有1-(2-嘧啶基甲基)哌嗪酮全新母核结构的代表化合物7d表现出了优异的（≥ 30倍）晚钠/峰钠电流选择性和相对较低的hERG通道抑制，克服了美西律和雷诺嗪的安全性缺点。在TEF诱导的晚钠电流增大细胞模型中，10 μM浓度下，化合物7d能使异常延长的QT间期完全恢复正常，其药效明显优于上市药物雷诺嗪。总的来说，本工作发现了一类选择性高、安全性强、药效优异的选择性晚钠电流抑制剂，为LQT3等相关疾病的治疗提供了强有力的药物工具。

图1. 系列化合物的发现和结构改造

本工作的药物结构改造和电生理活性评价由敬梦琴和杨辉等同学完成。系列化合物由阳性对照药GS-6615出发，经过开环（图1a）和骨架跃迁（图1b）得到了结构完全不同于GS-6615的新型1, 4-二取代哌嗪酮类化合物，并保持了NaV1.5通道的抑制活性。ATX-II诱导的兔离体心脏LQT3疗效评价由北大医院吴林教授团队完成。

图2. 雷诺嗪、GS-6615、代表化合物7b和7d对TEF诱导的晚钠电流的抑制作用

图3. 化合物6l、7b和7d对不同亚型的钠通道选择性

图4. 化合物7b和7d分子对接结果

图5. 在ATX-II诱导的兔离体心脏LQT3模型中，雷诺嗪、化合物7b和7d逆转异常延长的QT间期和复极离散度

该研究工作得到国家自然科学基金重点项目（81930105）的资助，北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一责任通讯单位。杨辉（六年制，现为普渡大学博士研究生）、敬梦琴（硕士）、田超老师、李槟汛（博士研究生，北京大学第一医院）和廖为明（硕士，现为北京大学药学院博士研究生）为本论文的并列第一作者，北京大学药学院孙崎教授、黄卓研究员和北京大学第一医院吴林教授为共同通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00677

作者简介

孙崎，教授，博士生导师。2005年毕业于北京大学药学院，获理学博士学位。2008年至今，主持或参加了国自然重点基金/面上/青年基金、科技部重大新药创制子课题等七项课题。以共同通讯作者或第一作者在J Med Chem (2024a, 2024b, 2021, 2019), Eur J Med Chem (2017), J Org Chem (2010) 等药学领域著名杂志发表SCI论文30多篇。奖励和荣誉包括：2005年 “北京大学优秀毕业生”；2010~2014年北大医学部“优秀青年学者”；2014年 “北京大学绿叶生物医药杰出青年学者”；2016年获得“北京大学教学优秀奖（本科生）” ；2022年“北京大学医学部优秀党员”称号等。2014年2月起为独立课题组组长，研究方向为离子通道靶点调节剂的设计与合成。

黄卓，北京大学药学院教授、博士生导师，副院长，北京大学天然药物及仿生药物全国重点实验室PI，北京大学麦戈文脑研究院PI，“万人计划”青年拔尖人才，教育部新世纪人才；专注于脑重大疾病的药物靶标发现和药物研发工作。以通讯作者或第一作者在Nature Neuroscience, Nature Comminications，Science Advances，Biological Psychiatry，Cell Discovery等发表SCI论文50多篇。担任4本SCI期刊编委，参编并出版专著6部。目前担任中国药理学会理事，北京药理学会理事，北京药学会理事。

吴林，北京大学第一医院心血管内科教授、研究员、主任医师、博士生导师。美国心脏病学院（ACC）Fellow。现任中国心脏联盟晕厥学会常委、美国心脏病协会、心脏节律协会、美国分子生物学与生物化学协会会员，中国心电学会委员。1990年北京医科大学心血管内科研究生，1999－2001年美国佛罗里达大学心内科博士后，2001－2011年美国加州心血管治疗研究所和吉利德科学资深研究员，晚钠电流研究项目首席研究员及项目领导人，2011年北京大学引进人才。承担国家自然科学基金重点项目和面上项目6项，获得国家级科技进步奖2项，美国专利1项，发表论文100余篇。Nature Review Cardiology亚太中文版、Heart Asia、Experimental Physiology副主编，美国PACE杂志、中华心血管病杂志编委。专业特长为遗传性心律失常及复杂疑难心血管病的诊断与治疗；研究方向为心电生理学及心律失常。

天然药物及仿生药物全国重点实验室 供稿