清华大学药学院唐叶峰课题组在P=O键还原机制研究方面取得突破性进展

　　

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唐叶峰课题组在P=O键还原机制研究方面取得突破性进展

导语：

近日，清华大学药学院唐叶峰课题组和美国加州大学戴维斯分校的Dean J. Tantillo课题组合作，在化学领域顶级期刊《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）上发表题为“综合计算与实验手段揭示质子酸催化、硅烷介导的P=O键还原反应机制”（Combined Computational and Experimental Study Reveals Complex Mechanistic Landscape of Br?nsted Acid-Catalyzed Silane-Dependent P=O Reduction）的研究论文，报导了他们在复杂化学反应机制研究方面取得的突破性成果。

图1：论文摘要

研究背景:

有机膦化合物在当代化学和生命科学领域中扮演着极其重要的角色。许多有机膦介导的化学反应(如Wittig反应、Staudinger反应和Mitsunobu反应)在有机合成、药物化学和化学生物学等领域中被广泛使用。然而，这些反应往往需要使用化学当量的有机膦试剂，并且产生等量得膦氧化物作为副产物，不仅降低了合成化学的原子经济性，在工业生产方面也会带来潜在的环境污染问题。解决这一难题的最有效方式是将反应体系中产生的膦氧化物原位还原成三价膦，使其重新参与目标反应，从而实现有机膦的循环利用。

近半个世纪以来，化学家陆续开发了一系列P=O键还原方法，其中使用最为广泛的是Beller教授于2012年开发的质子酸催化、硅烷介导的P=O还原体系。然而，目前关于这一还原反应的机制研究非常少见，现有文献中提出的一些可能机理也缺乏充分的理论和实验证据。

唐叶峰课题组近年来一直致力于发展手性膦催化的不对称反应。近期，该课题组报道了一种新型手性双膦催化的不对称Staudinger/aza-Wittig 反应（J. Am. Chem. Soc. 2024, doi.org/10.1021/jacs.4c02755.），并发现Beller教授发展的质子酸催化、硅烷介导的P=O还原体系对实现手性膦的催化循环发挥了重要作用。为进一步理解该P=O键还原体系的反应机制，唐叶峰课题组与Dean J. Tantillo课题组合作，综合利用计算和实验手段，对该反应机理进行了系统全面的研究，最终揭开了其神秘的面纱。

研究成果：

论文首先对二乙氧基甲基硅烷介导的P=O键还原反应进行了计算模拟。计算结果表明，质子酸可以直接催化P=O化物的还原，但是在过渡态中磷酸并不是与P=O直接相连（TS-Acid-1），而是与硅烷中的-OEt相连（TS-Acid-2），从而显著降低P=O键还原反应的能垒（图2）。值得强调的是，这一独特的催化反应模式从未在之前的文献中报道过。

图2：不同P=O键还原反应过渡态的反应能垒

为进一步揭示P=O还原中质子酸倾向于活化硅烷而非P=O的内在化学原理，作者利用PIO, DIAS，ECDA与ETS-NOCV等多种计算手段对该反应机理进行了深入研究。PIO分析表明（图3），还原反应过渡态中存在两种主要轨道相互作用，分别是Si/P=O相互作用与P/Si-H相互作用，其中前者又占据相对主导地位。DIAS分析表明这一反应是由相互作用能控制的，即当质子酸与硅烷结合时，过渡态中的相互作用能被显著加强，导致了反应能垒的降低。此外， ECDA和ETS-NOCV计算结果表明，不同于一般的还原反应（过渡态中电子从还原剂流向底物），在硅烷介导的P=O还原反应决速步中，电子是从底物流向还原剂，这再次体现了Si/P=O相互作用在反应的过渡态中起到的主导作用。

图3：不同过渡态的PIO 和 DIAS分析结果

此外，对于二甲氧基乙基硅烷介导的P=O还原反应，质子酸还可以与OEt取代基发生配体交换，从而产生更加活泼的硅烷物种作为还原剂。这一反应模式同样具有催化活性，并且给出了最低的还原能垒（图4）。值得强调的是，上述所有计算结果均得到了原位NMR实验与APCI-HRMS的验证。

图4：活化硅酯介导的P=O键还原反应势能图

此外，该论文还对其它两类代表性硅烷（苯硅烷和三乙基硅烷）介导的P=O键还原反应进行了研究。结果表明，对于苯硅烷，在第一次还原反应后产生的PhSiH2OH可以与酸根结合，从而产生活泼的缺电子硅烷，后者可加速P=O还原反应。对于三乙基硅烷，质子酸无法通过活化硅烷的方式促进P=O键还原，因此该类还原反应通常无法发生。

结语：

综上所述，唐叶峰教授与合作者通过计算化学与实验化学相结合的手段，揭示了质子酸催化、硅烷介导的P=O还原的详细反应机制。与文献中被广泛接受的反应机理不同，本项研究提出了一种全新的P=O还原模式，即质子酸通过活化硅烷而非P=O来增强过渡态中占据主导作用的Si/O=P相互作用，从而降低还原反应能垒。这一研究成果对于开发新的、更加温和的P=O还原体系具有重要指导意义，同时对于有机膦催化反应的发展也具有积极的推动作用。

致谢

本项研究由清华大学药学院唐叶峰课题组与美国加州大学戴维斯分校的Dean J. Tantillo课题组合作完成。唐叶峰课题组2021级直博生张靖阳与Tantillo课题组直博生Wang-Yeuk Kong为共同第一作者。Tantillo课题组的Wentao Guo博士以及唐叶峰课题组已毕业杨鸿智、董振博士也对课题的发展做出了贡献。该研究工作得到了清华-丰田联合研究基金、国家自然科学基金、北京市自然科学基金和清华大学春风基金的资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c02042

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