猪心脏移植到人体后发生了什么？多组学分析来揭晓

　　

器官移植为许多患者的治疗带来了曙光，但目前面临的主要问题是供体器官的严重短缺，等待器官移植的人数大大超过了可用供体的数量。近年来，猪器官异种移植为解决这一问题提供了潜在方案。多个医学中心开始将猪的心脏和肾脏移植到人体内。

纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone Health）分别于2022年6月和7月进行了两例猪心脏移植手术。研究团队将基因编辑过的猪心脏移植到两名脑死亡的受者体内，这些受者一直靠呼吸机维持生命。

为了降低排斥的风险，他们对供体猪进行了基因编辑，包括敲除4个猪基因（包括α-Gal基因），敲入6个人类转基因。

近日，纽约大学朗格尼医学中心、Broad研究所等机构的研究人员利用多组学方法来分析猪心脏移植手术后的免疫反应及其他反应。这项研究成果于5月17日发表在《Nature Medicine》杂志上。

研究人员在文中写道，开展这两例猪心脏异种移植的“主要目的是评估是否存在超急性的抗体介导排斥反应（AbMR），以及异种移植物在三天方案中的持续功能”。他们认为，纵向多组学方法是在生物和疾病背景下发现新的生物标志物的有力工具。

他们利用RNA测序、单细胞RNA测序、基于串联质谱的蛋白质组学、脂质组学和细胞因子分析等方法，对移植前、移植中和移植后每六小时采集的26份外周血样本进行了评估。

此外，他们还对组织样本开展了单细胞核RNA测序和空间转录组分析（基于10x Genomics的Visium平台），以便了解受者对移植组织的反应以及他们与移植组织的相互作用。

通讯作者、纽约大学朗格尼医学中心的Brendan Keating表示：“我们每六小时就能获得数千个脂质、蛋白质和代谢物，这使得我们能在整个研究过程中进行无偏的通路分析。”

Keating特别提到，以猪心脏异种移植物为重点的单细胞核RNA测序和空间转录组图谱为驻留的猪心脏细胞和浸润的人类免疫细胞之间的交互提供了独特的见解。

在移植后的三天内，研究团队在男性受者（D1）的外周血单核细胞中发现了明显的基因表达变化。这名受者的移植结果相关较差，最初归因于异种移植的心脏过小。相比之下，女性受者（D2）的RNA、蛋白质、脂质和代谢图谱变化较小。

除了T细胞和NK细胞活性的上升，研究人员还强调了D1受者中参与糖酵解和丙酮酸代谢、过氧化物酶体和脂肪酸降解、肝损伤和程序性细胞死亡的通路存在表达变化，而D2受者则没有这些变化。

“总的来说，这些多组学分析勾勒出两名受者对心脏异种移植的不同反应，”作者报告称。他们认为，这些结果也许有助于开发靶向治疗方法，以限制与缺血再灌注损伤相关的表型，并改善患者预后。

研究人员发现，D1中发现的分子特征与一种称为围手术期心脏异种移植功能障碍（PCXD）的移植并发症一致。与PCXD相关的免疫变化似乎因血流返回该区域时发生的组织损伤而加剧，这种情况被称为缺血再灌注损伤。

“这是首次在猪心脏异种移植模型中报告PCXD，”作者写道，并解释说，“利用灌注保护及其他方法来减轻这种表型显得尤为重要”。

Keating指出，研究团队已经获得了监管机构和伦理委员会的批准，对去年秋季进行的猪肾脏移植样本进行分析，以扩展目前的研究结果。此外，他们还在研究一名活体受者的样本，这名受者在今年春季接受了猪肾脏移植手术。

他解释说，应用于这些最新病例的多组学方法“在范围和规模上都有了显著扩展”。研究人员正在迅速将这些分析的结果应用于临床实践。