《Cell》免疫系统节律性对肿瘤生长的重要性

　　

通过在白天检查肿瘤的免疫调节，来自日内瓦大学和慕尼黑大学的科学家们正在展示它们对患者诊断和管理的影响。

目前最有希望的抗肿瘤疗法是免疫疗法，旨在增强患者免疫系统对抗癌症的作用。然而，虽然这些治疗方法在某些情况下非常有效，但它们的成功有时令人失望。如何解释这种可变性呢?

在之前的研究中，来自日内瓦大学(UNIGE)和慕尼黑路德维希-马克西米利安大学(LMU)的一个研究小组发现了免疫系统节律性对肿瘤生长的重要性。同样的科学家们现在已经证明，肿瘤的免疫特征在很大程度上取决于白天进行活检的时间。

随着时间的推移，这些变化可能导致误诊和不适当的治疗处方。此外，某些以前被忽视的治疗靶点可能是对抗这种疾病的关键。这些结果发表在《Cell》杂志上，可能会对临床护理和新药研究的组织产生重大影响。

2022年，由UNIGE医学院和慕尼黑大学病理与免疫学系、炎症研究中心的全职教授Christoph Scheiermann领导的研究小组观察到一个意想不到的现象:肿瘤的生长和严重程度与免疫细胞的昼夜节律有关。“但是为了在临床环境中使用这些结果，我们需要在一个更接近现实的模型中了解它们的细节，”Scheiermann说。

为了做到这一点，科学家们给一组小鼠注射了黑色素瘤肿瘤细胞，然后在两周后的一天中的不同时间收获了产生的肿瘤。根据一天中的不同时间，因此也取决于动物的免疫激活，免疫细胞的数量、细胞的类型和它们的特征都有很大的不同。这可能对临床环境有重要的影响。

“在医院里，病人接受活组织检查以确定肿瘤及其免疫特征，”Scheiermann解释说。“治疗方法，特别是免疫疗法，是在这项检查的基础上决定的。现在，根据活组织检查的时间，浸润的免疫细胞数量可能很高——肿瘤被分类为热或冷，即使它是同一个肿瘤。因此，在错误的时间进行活检可能会导致错误的诊断。”

仔细观察免疫疗法的时机

为了尽可能接近临床现实，科学家们对他们的小鼠组进行了两种经批准且广泛使用的治疗方法:CAR-T细胞(专门设计用于识别和靶向它们要对抗的肿瘤细胞的特定蛋白质)和免疫检查点阻断，后者抑制免疫系统的自然刹车，以增加其对肿瘤的激活。

“在错误的时间进行治疗，这些治疗没有效果。在适当的时候，肿瘤负担可以显著减少，”Scheiermann解释说。“肿瘤中存在或不存在的免疫细胞数量是一个因素，但它们的特征和由此产生的行为也是一个因素。”

事实上，根据用于产生这些治疗的分子元素的调制，它们的施用时间变得至关重要。在适当的时候，要对抗的细胞会立即被识别出来。在错误的时间，靶分子表现出较低的表达，药物将没有效果。

调整时间表和治疗方法

这些在小鼠中进行的研究，通过对免疫治疗后患者存活率的检查得到了证实。早晨治疗——在人类免疫激活的高峰期——与更高的存活率有系统的联系。研究计划评估改变检查和治疗时间对患者的影响。其他项目将着眼于迄今为止被低估的潜在药物靶点。

此外，这些关于免疫节律的发现甚至具有更广泛的意义:从个性化医学的角度来看，一方面，适应患者的时间特征的治疗方法(10%至20%的人具有与一般人群不同步的生物节律)，以及在其他病理，特别是自身免疫性疾病的背景下。