小鼠模型中发现了帮助新生心脏再生的免疫抑制途径

　　

新生儿心脏再生需要PD-1。

当心脏受伤时，比如心肌梗塞，受损的心肌不能再生，取而代之的是形成疤痕组织。心肌细胞，产生收缩力的心肌细胞，永远消失了。然而，在小鼠模型中，新生儿的心脏在损伤后很容易再生。

新生儿的心脏是如何恢复的?再生的必要成分是什么?Miao Cui博士是在德克萨斯大学西南医学中心Eric Olson实验室做博士后时开始提出这些问题的。在波士顿儿童医院心脏科她自己的实验室里继续研究，Cui一直在寻找支持心脏再生的因素。其中包括一种癌症用来逃避攻击的途径。

干预能否重新激活这些因素来治疗儿童心肌病和成人心脏病?

新生儿心脏的检查

早期，Cui和Olson发现了一种独特的保留再生能力的心肌细胞亚群。通过观察小鼠模型中这些所谓的CM4细胞的RNA测序数据，Cui发现了几个有利于再生的因素。

一种是被称为NFYa的转录因子，它参与线粒体代谢，是激活胎儿心脏生长过程中与细胞增殖有关的基因的关键。正如最近在《Developmental Cell》中所描述的，NFYa的缺失导致未成熟再生细胞的减少、成熟的、不能再生的心肌细胞增多、线粒体代谢受损、心脏无法成长。

另一种转录因子Nrf1调节了一种参与适应细胞应激的遗传程序。正如Cui和他的同事在《Nature Communications》中详述的那样，Nrf1的缺失阻碍了新生心脏的再生。相反，Nrf1在成年小鼠心脏中的表达增加可以保护它们免受缺血/再灌注损伤——Cui正在进一步研究这一有希望的线索。

心脏再生，免疫抑制和癌症

最新的研究由德克萨斯大学西南分校的Stephanie Vargas Aguilar博士共同领导，发表在《Nature Cardiovascular Research》杂志上，发现了一个帮助新生儿心脏再生的令人惊讶的因素:PD-1/PD-L1途径。这种众所周知的途径会抑制免疫系统;癌症用它来避免身体T细胞的免疫攻击。在肿瘤学中，它是许多检查点抑制剂药物的靶点。

研究人员发现，在新生心脏中，PD-1/PD-L1通路的激活维持了一种免疫抑制环境，从而促进了再生。

“我们发现出生后免疫系统中PD-1和PD-L1的系统性下调，”Cui说，他也在哈佛医学院遗传学系任职。“在怀孕期间，高PD-1/PD-L1活性可能有利于逃避母体免疫反应。然而，一旦小鼠出生，快速降低PD-1/PD-L1水平以预防感染至关重要。”

当研究人员在心脏受伤的新生小鼠中抑制这一途径时，他们发现炎症和t细胞激活增加，心脏再生受损。

“我们推测T细胞的激活促进了心肌细胞的死亡，”Cui说。她认为这一发现也可以解释为什么接受免疫检查点抑制剂的癌症患者经常患上心肌炎。

探索治疗方法

Cui的下一步是研究通过基因治疗或细胞治疗(转移新生儿样T细胞)上调心脏中PD-1/PD-L1通路的方法，以使心脏病发作后的心脏组织再生。

这只是Cui希望探索的一个潜在治疗靶点。她的实验室旨在通过对调节再生的遗传网络的系统调查，发现其他因素。接下来的目标是通过基因疗法在动物模型中过度表达它们，以观察对心脏发育和从压力和损伤中恢复的影响。

Cui还希望与新生医学部的Sarah Morton医学博士合作，将她的研究应用于人类心脏组织。莫顿的研究重点是先天性心脏病(CHD)的遗传学。两人计划调查冠心病患者是否有Cui认为与心脏再生有关的基因突变。

“我很期待这次合作，”Morton说。“了解遗传变异如何有助于心脏再生和恢复能力，可以帮助我们了解冠心病患者结果的差异，并可能提供新的治疗选择，以改善他们的健康。”