《Cell Metabolism》间歇性禁食可以预防肝癌

脂肪肝通常会导致慢性肝脏炎症，甚至可能导致肝癌。德国研究人员发现，小鼠5:2的间歇性禁食计划可以阻止这种进展，他们发现了两种负责保护作用的蛋白质，并指出一种批准的药物可以部分模仿这些益处。

　　

药物部分模拟禁食效果

脂肪肝经常发展为慢性肝脏炎症，并可能最终导致肝癌。来自德国癌症研究中心(DKFZ)和Tübingen大学的研究人员已经在小鼠身上证明，以5:2的时间表间歇性禁食可以阻止这种进展。这种禁食方案显著降低了存在肝脏炎症的小鼠肝癌的发病率。科学家们在肝细胞中发现了两种蛋白质，它们对禁食的保护作用至关重要。此外，他们发现一种被批准的药物可以部分复制这种效果。

最常见的慢性肝病是非酒精性脂肪肝。如果不及时治疗，它会导致肝脏炎症(代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎，MASH)、肝硬化，甚至肝癌。脂肪肝在很大程度上被认为是肥胖的直接后果。近几十年来，不仅欧洲和美国的人体重增加了很多;肥胖在印度和中国等新兴国家也越来越普遍。因此，在受影响的国家，肝功能衰竭和肝癌的病例数量正在急剧上升。

“不健康的饮食、肥胖、肝脏炎症和肝癌的恶性循环与受影响者的重大限制和痛苦有关，也对医疗保健系统构成了相当大的负担，”DKFZ和Tübingen大学的Mathias Heikenwälder说。“因此，我们已经研究了简单的饮食改变是否能特异性地中断这一致命过程。”

几项研究已经表明，间歇性禁食是减肥和缓解某些代谢紊乱的有效手段。Heikenw?lder的研究小组现在已经在小鼠身上测试了这种方法是否也能保护肝脏免受脂肪变性和慢性炎症的侵害。

对肝脏炎症的抵抗力与卡路里摄入量无关

这些动物被喂食高糖和高脂肪的饮食，与典型的西方饮食相对应。一组小鼠可以经常接触到食物。正如预期的那样，这些动物体重增加，体脂增加，并发展为慢性肝脏炎症。

另一组的小鼠每周有两天不吃东西(5:2间歇性禁食，或简称5:2 IF)，但在其他日子里，允许它们想吃多少就吃多少。尽管吃了高热量的食物，这些动物的体重并没有增加，肝脏疾病的迹象也更少，表明肝损伤的生物标志物水平也更低。简而言之，他们抵制MASH的发展。

有趣的是，对脂肪肝发展的抵抗力与总卡路里摄入量无关，因为动物在禁食期结束后立即弥补了损失的口粮。

在对不同的间歇性禁食进行实验时，发现有几个参数决定了对肝脏炎症的保护:禁食周期的数量和持续时间，以及禁食阶段的开始。5:2的饮食模式比6:1的效果更好;24小时禁食比12小时禁食好。特别不健康的饮食需要更频繁的节食周期。

Heikenwälder的团队现在想要找出禁食反应的分子背景。为此，研究人员比较了禁食和非禁食小鼠肝脏中的蛋白质组成、代谢途径和基因活性。保护性禁食反应的两个主要参与者出现了:转录因子PPARα和酶PCK1。这两个分子共同作用，增加脂肪酸的分解和糖异生，抑制脂肪的积累。

“禁食周期会导致深刻的代谢变化，这些变化共同起着有益的解毒机制的作用，有助于对抗MASH，”Heikenwälder在总结分子细节时说。

当检查来自MASH患者的组织样本时，这些相关性不仅仅是小鼠现象:在这里，研究人员也发现了PPAR α和PCK1减少的相同分子模式。PPAR α和PCK1真的对禁食的有益作用负责吗?当这两种蛋白质在小鼠的肝细胞中同时被基因关闭时，间歇性禁食既不能预防慢性炎症，也不能预防纤维化。

这种药物可以模拟PPARα在细胞中的作用。这种物质也能模仿禁食的保护作用吗?研究人员在小鼠身上研究了这个问题。pemafibrate诱导了5:2禁食时观察到的一些有利的代谢变化。然而，它只能部分模仿禁食的保护作用。“这并不奇怪，因为我们只能用压脉颤器影响两个关键角色中的一个。不幸的是，目前还没有一种模仿PCK1作用的药物，”Mathias Heikenwälder解释说。

间歇性禁食作为肝脏治疗

虽然Heikenwälder和他的团队最初专注于间歇性禁食对预防MASH的影响，但他们随后研究了5:2饮食是否也可以缓解现有的慢性肝脏炎症。

为此，研究小组对几个月来喂食高糖、高脂肪饮食后患上MASH的小鼠进行了研究。在进行了4个月的5:2间歇性禁食(同样的饮食)后，这些动物与非禁食对照组进行了比较。禁食小鼠的血液指标更好，脂肪肝和肝脏炎症更少，最重要的是:它们患肝癌的几率更低，肝脏中的癌症灶也更少。

“这向我们展示了5:2间歇性禁食具有巨大的潜力-无论是在预防MASH和肝癌，还是在治疗慢性肝脏炎症方面，”首席研究员Heikenwälder总结道。“有希望的结果证明，在患者身上进行研究，以找出间歇性禁食是否能像在小鼠模型中一样预防慢性肝脏炎症。”

为什么要用小鼠做实验呢?

高热量、不均衡的饮食和久坐不动的生活方式是导致世界许多地区肥胖人口比例急剧上升的原因。肥胖还会增加患一系列继发性疾病的风险，包括心血管疾病、代谢疾病、癌症和关节问题。了解这些相关性，并在理想情况下，以有针对性的方式进行干预是一个极其重要的研究目标。

几个器官和器官系统共同参与肥胖相关健康后果的发展。肝脏、胰腺、大脑、淋巴器官和脂肪组织在这里一起工作，这在培养皿中是无法模拟的。肠道也可以在MASH的发展中发挥作用。因此，只有在所有这些因素相互作用的情况下，才能概括和研究脂肪肝自发性肝癌的发展。

同样重要的是免疫细胞的影响，免疫细胞从身体外围迁移到脂肪肝，在那里被激活，然后迁移回体内，在那里它们与脂肪组织相互作用。这只能在一个完整的有机体中进行研究。在昼夜节律的背景下，对小鼠的实验也有必要了解禁食时间的长短能达到最有利的健康结果。

5:2禁食法很流行。斋戒被认为相对容易融入日常生活，因为斋戒日可以根据个人需要量身定制，也不禁止特定的食物。“然而，总有人不能长期坚持严格的饮食，”Heikenwälder说。“这就是为什么我们想继续研究我们可以使用哪些药物组合来完全模仿禁食的保护作用。”

参考:作者: “A 5:2 intermittent fasting regimen ameliorates NASH and fibrosis and blunts HCC development via hepatic PPARα and PCK1” by Suchira Gallage, Adnan Ali, Jose Efren Barragan Avila, Nogayhan Seymen, Pierluigi Ramadori, Vera Joerke, Laimdota Zizmare, David Aicher, Indresh K. Gopalsamy, Winnie Fong, Jan Kosla, Enrico Focaccia, Xin Li, Suhail Yousuf, Tjeerd Sijmonsma, Mohammad Rahbari, Katharina S. Kommoss, Adrian Billeter, Sandra Prokosch, Ulrike Rothermel and Mathias Heikenwalder, 7 May 2024, Cell Metabolism.