最神秘的CRISPR-Cas系统：对抗抗生素耐药性

CRISPR-Cas系统通过提供像可编程剪刀一样编辑基因的方法，彻底改变了生物技术。在自然界中，细菌利用这些系统来对抗致命的病毒。最近由哥本哈根大学领导的一项国际合作揭示了最神秘的CRISPR-Cas系统;IV型系统。虽然这些非典型系统不切割基因，但它们独特的功能在我们对抗抗生素耐药性的斗争中显示出希望。

　　

CRISPR-Cas系统是细菌适应性免疫系统，其靶向并切割入侵的遗传寄生虫(如噬菌体)的核酸(DNA/RNA);感染并最终杀死细菌细胞的病毒。它们由两个主要部分组成;储存过去病毒感染的免疫记忆的CRISPR阵列，以及负责协调免疫反应不同阶段的cas基因(编码cas蛋白)。

目前有六种已知的CRISPR-Cas系统，根据它们的蛋白质组成进行分类。除IV型外，所有类型都包含用于DNA/RNA切割的核酸酶。

CRISPR-Cas系统作为基因编辑工具已经越来越受欢迎，它允许在特定的基因组位置进行精确的可编程切割，最终导致2020年诺贝尔化学奖被授予这项技术的发展。

解开失踪部件之谜

“IV型系统是CRISPR-Cas系统中奇怪的表亲，因为它们缺乏使CRISPR-Cas系统如此出名的免疫记忆获取模块和dna切割组件。这些特征，以及它们与可移动的环状DNA分子(称为质粒)的紧密联系，促使我们承担起解决它们有趣的作用和潜在分子功能的任务，”发表在《细胞宿主与微生物》上的研究的第一作者、博士后Fabienne Benz解释说。

由于CRISPR-Cas的特点是能够在特定位点切割DNA, IV型系统以一种完全不同的方式运作。它们没有典型的核酸酶“剪刀”，而是含有一种丁基解旋酶——一种解开DNA的神秘蛋白质。

“当我们意识到IV型系统不会切割DNA时，这项调查的转折点就出现了。相反，我们发现它们在目标位置沉默基因表达。这是一种独特的功能，可能具有重要的生物技术应用，”生物系助理教授Rafael Pinilla-Redondo说。

当研究人员解决了这些系统如何在没有必要的成分来产生免疫记忆的情况下发挥作用时，他们取得了另一个突破。“IV型系统可以通过劫持宿主细菌中存在的其他CRISPR-Cas系统的兼容模块来绕过它们缺乏的记忆获取模块。这很有趣，因为这些其他系统只是远亲，”这项研究的第一作者之一Sarah Camara-Wilpert,解释说。

有前途的CRISPR工具对抗超级细菌

但这些炒作到底是为了什么呢?事实证明，IV型病毒系统有一种明显的倾向，自然地以质粒为目标，而不是细菌病毒。重要的是，目标质粒经常含有多种抗生素抗性基因，就像在医院的超级细菌中发现的那样。据估计，抗菌素耐药性是每年因治疗失败造成100多万人死亡的直接原因。

受其天然质粒靶向功能的启发，研究小组有效地重新编程了IV型系统，以选择性地沉默住院患者携带的高风险细菌的抗性基因。“我们的研究结果表明，IV型系统具有作为对抗抗生素耐药性的新手段的潜力，因为我们能够使一种重要的病原体对抗生素治疗重新敏感，”该研究的最后作者之一Søren Sørensen教授说。

国际合作成果丰硕

这项研究是一项主要的跨学科努力，涉及来自不同国家的七个国际研究小组。虽然该项目最初只是两个团队的合作，但它逐渐获得了动力，吸引了具有不同专业知识的合作伙伴。“我们经历了一个奇妙的雪球效应，每个新的合作伙伴都通过分享他们独特的技能和提供关键的见解来解决围绕IV型系统的谜团，从而扩大了工作的影响。这是一个合作的力作，这正是科学应该有的样子，”Pinilla-Redondo指出。