Science等四篇论文揭示艾滋病疫苗开发取得新进展

　　

本周发表在《科学》、《科学-转化医学》和《科学-免疫学》上的四篇新论文显示，科学家们在设计艾滋病疫苗方面取得了多项进展，这些疫苗有望提供广泛的病毒防护。

威尔·康奈尔医学院的Rogier Sanders和John Moore在一篇Perspective文章中表示：“这些研究体现了在HIV-1疫苗合理设计方面取得进展，从中获得的见解将指导‘生殖系靶向’项目，以诱导针对其他人类病原体的广谱中和抗体。”

1981年，世界上报道了首例艾滋病病例。自此以来，科学家们投入了大量的时间和资源来开发候选疫苗。然而，卫生部门仍缺乏一种能诱导广谱中和抗体的有效疫苗，以此来中和最常见的HIV毒株。

一些方案采用了生殖系靶向（germline targeting）方法。具体来说，研究人员利用一系列免疫系统靶向的蛋白质（免疫原），在生发中心的部位对初始B细胞进行引导和刺激，目的是诱导细胞产生靶向HIV的广谱中和抗体。

在《科学》杂志的第一篇论文中，斯克利普斯研究所的Jon Steichen及其同事测试了基于N332-GT5三聚体的新型生殖系靶向策略的保护效果，N332-GT5三聚体是HIV病毒包膜中的一种成分¹。

他们在八只猕猴中测试了这种方法。结果显示，疫苗在所有免疫动物中都引起了预期的反应，增强了分泌BG18前体的B细胞数量，BG18是一种抗IHV的广谱中和抗体。冷冻电镜分析显示，带有BG18类HCDR3的抗体能够与HIV三聚体糖蛋白结合。

在《科学》杂志上的第二项研究中，麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学联合建立的拉贡研究所（Ragon Institute）的Zhenfei Xie及其同事采用了一种不同的递送方法。他们通过mRNA-脂质纳米颗粒来递送刺激免疫原（N332-GT5）和两种加强免疫原（B11和B16）²。

在人源化小鼠模型中，这些免疫原共同启动了分泌BG18前体的B细胞的活化和扩增。研究人员推测，这种策略可以减少不想要的脱靶结合。

同时，斯克利普斯研究所的Christopher Cottrell及其同事在《科学-转化医学》杂志上发表论文³。他们设计出一种新的纳米粒子免疫原，作为生殖系靶向HIV疫苗的加强剂。他们首先用一名名为eOD-Gt8 60mer的免疫原刺激小鼠，这种免疫原在之前的1期临床试验中被发现能够诱导出抗HIV的广谱中和抗体。

在刺激后，研究人员又用另一种名为core-g28v2 60mer的免疫原作为初次加强剂。他们发现，这种prime-boost方法能够诱导出VR01类抗体，并中和培养条件下的HIV类假病毒。

在另一篇发表在《科学-免疫学》杂志的研究中，拉贡研究所的Xuesong Wang及其同事表明，他们可以通过封装在脂质纳米颗粒中的mRNA来递送eOD-Gt8 60mer，作为初始刺激免疫原⁴。

研究人员将几种不同的人源化B细胞系转移到小鼠体内，以模拟免疫过程中B细胞之间的竞争。他们的刺激策略诱导B细胞多样化，参与生发中心，并获得分泌VRC01类抗体所需的突变和特征。

Sanders和Moore认为，这些结果为前景良好的生殖系靶向方法提供了强有力的概念验证，并指出N332-GT5三聚体目前正处于1期临床试验。

相关文献

1. Vaccine priming of rare HIV broadly neutralizing antibody precursors in nonhuman primates

2. mRNA-LNP HIV-1 trimer boosters elicit precursors to broad neutralizing antibodies

3. Heterologous prime-boost vaccination drives early maturation of HIV broadly neutralizing antibody precursors in humanized mice

4. mRNA-LNP prime boost evolves precursors toward VRC01-like broadly neutralizing antibodies in preclinical humanized mouse models