Science直击质疑：人工智能技术可以被用于制造新的候选药物

北卡罗来纳大学医学院、加州大学旧金山分校、斯坦福大学和哈佛大学的研究人员认为，一种蛋白质预测技术可以在寻找多种疾病的最佳候选药物时产生准确的结果。

　　

人工智能(AI)在医疗保健领域有许多应用，从分析医学成像到优化临床试验的执行，甚至促进药物发现。

AlphaFold2是一种预测蛋白质结构的人工智能系统，它使科学家们有可能识别并召唤出几乎无限数量的用于治疗神经精神疾病的候选药物。然而，最近的研究对AlphaFold2在模拟配体结合位点方面的准确性提出了质疑。配体结合位点是蛋白质上药物附着并开始在细胞内发出信号以产生治疗效果以及可能产生的副作用的区域。

在一篇新论文中，北卡罗来纳大学医学院Michael Hooker杰出药理学教授、NIMH精神药物筛选项目主任Bryan Roth医学博士和他在加州大学旧金山分校、斯坦福大学和哈佛大学的同事们确定，AlphaFold2可以对配体结合结构产生准确的结果，即使该技术没有任何问题。他们的研究结果发表在《科学》杂志上。

“我们的研究结果表明，AF2结构可以用于药物发现，创造药物的可能性几乎是无限的，可以达到治疗疾病的预期目标，这种人工智能工具是非常宝贵的。”

AlphaFold2和前瞻性建模

就像天气预报或股市预测一样，AlphaFold2通过从已知蛋白质的庞大数据库中提取蛋白质结构模型来工作。然后，它可以模拟不同的分子化合物(如候选药物)如何融入蛋白质的结合位点并产生所需的效果。研究人员可以利用产生的组合来更好地了解蛋白质的相互作用，并创造新的候选药物。

为了确定AlphaFold2的准确性，研究人员必须将回顾性研究的结果与前瞻性研究的结果进行比较。在一项回顾性研究中，研究人员向预测软件提供了他们已知的与受体结合的化合物。然而，一项前瞻性研究要求研究人员将这项技术作为一个新的起点，然后向人工智能平台提供有关可能与受体相互作用或可能不相互作用的化合物的信息。

研究人员在研究中使用了两种蛋白质，sigma-2和5-HT2A。这些蛋白质属于两个不同的蛋白质家族，在细胞通讯中起重要作用，并与阿尔茨海默病和精神分裂症等神经精神疾病有关。5-HT2A 5-羟色胺受体也是迷幻药物的主要靶点，这些药物有望治疗大量神经精神疾病。

Roth和同事选择这些蛋白质是因为AlphaFold2没有关于sigma-2和5-HT2A或可能与它们结合的化合物的先验信息。从本质上讲，这项技术被赋予了两种它没有训练过的蛋白质——基本上给了研究人员一张“空白的石板”。

首先，研究人员向AlphaFold系统输入sigma-2和5-HT2A的蛋白质结构，创建一个预测模型。然后，研究人员使用复杂的显微镜和x射线晶体学技术获得了这两种蛋白质的物理模型。只需按下一个按钮，多达16亿种潜在药物就被靶向到实验模型和AlphaFold2模型上。有趣的是，每个模型都有不同的候选药物结果。

成功率

尽管这些模型有不同的结果，但它们显示出药物发现的巨大希望。研究人员确定，实际上改变每种模型中sigma-2受体和5-HT2A受体蛋白质活性的化合物比例分别约为50%和20%。结果大于5%是例外。

在数以亿计的潜在组合中，使用sigma-2 AlphaFold2蛋白模型的54%的药物-蛋白相互作用通过结合的候选药物成功激活。sigma-2的实验模型产生了类似的结果，成功率为51%。

“如果没有加州大学旧金山分校、斯坦福大学、哈佛大学和北卡罗来纳大学教堂山分校几位顶尖专家的合作，这项工作是不可能完成的。接下来，我们将测试这些结果是否适用于其他治疗靶点和靶点类别。”