Nature子刊：tRNA修饰的细胞过程影响了疟疾寄生虫产生耐药性的能力

疟疾是一种蚊子传播的传染病，仍然是一个重大的全球健康威胁。2022年，全球有2.49亿人罹患此病，60.8万人死亡。以青蒿素(ART)为基础的联合疗法通常被用作患者的一线治疗方法，但是它们的有效性正受到威胁，因为导致人类疟疾的最致命的疟原虫恶性疟原虫(P. falciparum)正在对ART产生部分耐药性。

　　

SMART突破性研究确定疟疾寄生虫耐药性背后的机制

• 由疟原虫引起的疟疾正在对以青蒿素为基础的联合疗法产生耐药性

• 这项研究发现，一种被称为转移核糖核酸(tRNA)修饰的细胞过程影响了疟疾寄生虫产生耐药性的能力

• 这一突破性发现可以帮助研究人员开发对抗耐药性的新药，以及研究RNA修饰的更好工具

新加坡-麻省理工学院研究与技术联盟(SMART)跨学科研究小组(IRG)的研究人员与麻省理工学院(MIT)、哥伦比亚大学欧文医学中心(CUIMC)和新加坡南洋理工大学(NTU Singapore)合作，发现了疟疾寄生虫通过一种被称为转移核糖核酸(tRNA)修饰的细胞过程对抗疟药物——特别是青蒿素(ART)产生耐药性的能力之间的联系。tRNA修饰是一种通过改变细胞内的RNA分子，使细胞迅速对应激作出反应的机制。这一突破性发现促进了对疟疾寄生虫如何对药物诱导的压力作出反应并产生耐药性的理解，并为开发对抗耐药性的新药铺平了道路。

疟疾是一种蚊子传播的疾病，2022年全球有2.49亿人感染疟疾，造成60.8万人死亡。以抗逆转录病毒疗法为基础的联合疗法，即将抗逆转录病毒疗法衍生物与伴侣药物结合起来，是治疗无并发症疟疾患者的一线疗法。抗逆转录病毒药物化合物有助于在治疗的头三天内减少寄生虫的数量，而伴侣药物则可消除剩余的寄生虫。然而，导致人类疟疾的最致命的疟原虫恶性疟原虫(P. falciparum)正在对抗逆转录病毒药物产生部分耐药性。这种部分耐药性在东南亚广泛存在，现在已在非洲发现。

在科学杂志《自然微生物学》上发表的一篇题为“tRNA修饰重编程有助于恶性疟原虫对青蒿素的耐药性”的论文中，这组科学家记录了这一新的发现——单个tRNA(一种参与将遗传信息从RNA转化为蛋白质的小RNA分子)的变化为疟疾寄生虫提供了克服药物压力的能力。这项研究描述了tRNA修饰如何改变寄生虫对抗逆转录病毒疗法的反应，并通过改变其蛋白质表达谱帮助它在抗逆转录病毒疗法诱导的压力下存活下来，从而使寄生虫更耐药。抗逆转录病毒药物的部分耐药性导致在接受以抗逆转录病毒药物为基础的联合疗法治疗后，疟疾寄生虫的根除工作出现延误，使这些疗法的效果降低，并容易出现治疗失败。

疟疾对目前最后一线抗疟疾药物青蒿素的耐药性日益增强，这是一场全球危机，需要新的战略和治疗方法。这种抗性背后的机制是复杂和多方面的，但我们的研究揭示了一个关键的联系。我们发现寄生虫在致命剂量的青蒿素中存活的能力与特定tRNA修饰的下调有关。这一发现为对抗这一日益增长的全球威胁的新策略铺平了道路，”该论文的第一作者、CUIMC传染病部医学助理教授Jennifer L. Small-Saunders说。

这组科学家利用SMART开发的先进的表转录组学分析技术，研究了表转录组学(细胞内RNA修饰的研究)在影响疟疾耐药性中的作用。这包括分离感兴趣的RNA, tRNA，并使用质谱法识别存在的不同修饰。他们分离并比较了对药物敏感和耐药的疟疾寄生虫，其中一些接受抗逆转录病毒治疗，另一些作为对照不接受治疗。分析揭示了耐药寄生虫tRNA修饰的变化，这些修饰与寄生虫中特定基因翻译的增加或减少有关。翻译过程的改变被发现是观察到的耐药性增加的潜在机制。这一发现也扩大了我们对微生物和癌细胞如何利用RNA修饰的正常功能来阻止药物和其他治疗方法的毒性作用的理解。

“我们的研究首次展示了tRNA修饰如何直接影响寄生虫对ART的耐药性，突出了RNA修饰对疾病和健康的潜在影响。虽然RNA修饰已经存在了几十年，但它们在调节细胞过程中的作用是一个新兴领域。我们的发现强调了RNA修饰对研究界的重要性，以及tRNA修饰在调节基因表达方面的更广泛意义，”SMART AMR的联合首席研究员、麻省理工学院教授、该论文的作者之一Peter Dedon说。

“在SMART AMR，我们站在探索传染病和抗菌素耐药性的表转录组学的最前沿。表观转录组学是疟疾研究的一个新兴领域，在疟疾寄生虫如何发展和应对压力方面起着至关重要的作用。这一发现揭示了耐药寄生虫如何利用表转录组应激反应机制来生存，这对于理解寄生虫生物学尤为重要，”SMART AMR的联合首席研究员、新加坡南大大学分子遗传学与细胞生物学教授、该论文的作者之一Peter Preiser补充道。

这项研究为开发更好的工具来研究RNA修饰及其在耐药性中的作用奠定了基础，同时为药物开发开辟了新的途径。rna修饰酶，特别是那些与耐药性有关的酶，目前还在研究中，它们是开发新的更有效的药物和疗法的有吸引力的目标。通过阻碍寄生虫操纵这些修饰的能力，可以防止产生耐药性。SMART AMR的研究人员正在积极寻求发现和开发针对病毒、细菌、寄生虫和癌症中RNA修饰的小分子和生物疗法。

该研究由SMART进行，并由新加坡国家研究基金会(NRF)在其卓越研究和技术企业校园(CREATE)计划下提供支持。