代谢组学研究发现预测新生儿自闭症的生物标志物

《Communications Biology 》上的一项研究利用新生儿的代谢组学来识别可能预测自闭症谱系障碍(ASD)的标志物，发现与正常发育的儿童相比，ASD儿童的代谢谱不同。

　　

最近发表在《Communications Biology》杂志上的一项研究利用新生儿的代谢组学来识别可能预测自闭症谱系障碍(ASD)发生的标志物。

患有自闭症谱系障碍的儿童在社会交往、语言、限制或重复的兴趣或行为方面存在困难。即使接受治疗，也只有20%的儿童ASD患者成年后能独立生活。

先前的研究已经确定了儿童和成人ASD的代谢和生化标志物，这些标志物随年龄、性别和症状严重程度而变化。这些标记物中有许多与大脑、免疫系统、自主神经系统和微生物组的结构和功能有关。然而，没有单一的遗传或环境因素可以解释儿童中所有的自闭症病例。基因不是孤立地起作用的，多基因和基因与环境的相互作用是自闭症发展的主要因素。

话单模型

细胞危险反应(CDR)模型描述了将环境和遗传压力因素与发育改变和ASD联系起来的代谢途径。CDR从应激源的冲击点向外流动，伴随着对这些损伤或应激的代谢、炎症、自主神经、内分泌和神经反应的各种变化。

当压力源在宫内生活或儿童早期起作用时，ASD更有可能遵循CDR。这些影响了CDR的四个部分，包括线粒体、氧化应激、先天免疫和微生物组。细胞外三磷酸腺苷(eATP)是所有CDR通路的基本调节因子。

ATP作为信号分子

ATP是地球上所有生命的能量货币。大约90%的ATP在细胞内线粒体内产生，并用于所有代谢途径。

在细胞外，eATP起着信息分子的作用。为此，eATP与细胞上的嘌呤反应受体结合，以警告危险，改变代谢，并诱导广泛的CDR反应。eATP是已知最强大的信号分子之一，能够与体内每个细胞上的受体结合。

从先天免疫激活开始，该序列继续通过对创伤或感染的急性局部反应，最终成为远端器官水平或全身反应。在某些情况下，这可能会影响人类的神经发育。

ATP在ASD代谢中的作用

嘌呤代谢和嘌呤能信号的失调已经在ATP的实验和人体研究中被发现，并在多组学分析中得到证实。eATP的作用是ASD中神经发育改变的多个方面的关键，包括肥大细胞和小胶质细胞、神经元敏化和神经可塑性。

线粒体产生ATP，在处理数据、提供早期预警和对环境变化做出及时反应方面至关重要。线粒体独立进行近800种代谢反应，包括涉及儿童发育、生长分化、愈合、应激适应和衰老的代谢反应，其中一半以上是由ATP及其同源物调控的。

慢性线粒体功能障碍损害ASD的代谢途径和基因表达，从而破坏神经发育轨迹。

这项研究表明了什么?

前ASD组和典型发育组(TD)的婴儿在怀孕和婴儿期暴露于环境因素方面没有表现出任何差异。在ASD前组中，大约50%的儿童在一个或多个点上表现出发育倒退，而在TD组中，这一比例为2%。ASD诊断的平均年龄为3.3岁。

新生儿ASD组的代谢物高于平均水平，与新生儿组相比，5年后代谢物继续增加一半以上。这些代谢物包括应激分子和覆盖新形成的信使核糖核酸(mRNA)的嘌呤- 7-甲基鸟嘌呤，

在新生儿中，四种鞘脂的增加最为显著，而鞘磷脂(它们的来源分子)的相应减少。同样，7-甲基鸟苷增加，鸟嘌呤减少。相反，新生儿的代谢物在5岁时减少了120%。其中包括抗氧化剂、多巴胺等神经递质和单碳分子。

在5岁的孩子中，几种磷脂增加，而参与线粒体和ATP生成的心磷脂减少。嘌呤- 7-甲基鸟嘌呤水平仍然很高，而几种维生素和血清素含量降低。

新生儿ASD与TD的鉴别

使用6或7个已确定的生物标志物，将pre-ASD与TD新生儿和5岁儿童区分开来，准确率分别为75%和90%。几类重要的代谢物在出生到五岁之间改变了它们的轨迹。

胆汁酸、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰胆碱(PC)脂质和鞘磷脂随着年龄的增长而下降，而嘌呤和脂肪酸氧化水平则不受影响。相比之下，覆盖嘌呤和几种脂质(如酰基肉碱亚油基肉碱)的mRNA水平升高。

对TD新生儿和TD 5岁儿童代谢物之间网络相互作用的研究显示，嘌呤代谢途径的正相关与负相关比率从5.5逆转到0.3，逆转了18倍。在ASD中，预期的逆转没有发生，因此表明发展失败。

神经元γ-氨基丁酸(GABA)信号通常从出生时的净兴奋逆转到2至3岁时的抑制。这也降低了对环境因素的易感性，同时也降低了患自闭症的风险。

神经酰胺和磷脂中心与嘌呤的负相关随着时间的推移而消失。与TD相比，类二十烷中枢在ASD中表现出4倍高的正相关和3倍高的负相关。

尽管有相似的正负相关比率，但研究组之间的ASD高相关中心存在质的差异。例如，介导细胞生长的线粒体信号通路的天冬酰胺在多个点上与类二十烷酰胺呈负相关。

TD高相关中心呈不同的正相关和负相关。在TD高相关因子中心的前15种代谢物中，脂质占了13种，但在ASD代谢组中，脂质失去了90%的相关性。

代谢生长速率

在TD队列中，Vnet(代谢生长速率的测量指标)在出生到5岁之间增加了173%，而在ASD前队列中Vnet是稳定的，因此表明发育停滞。ASD代谢网络中的低连通性可能是由于CDR信号，它抑制了远程信号接收，导致身体各系统化学信号的协调受损。

潜在的泛自闭症障碍机制

目前的研究发现，在5岁前发展为ASD的儿童中，最显著的变化是影响特定群体的复杂脂质。在新生儿ASD前期和5年ASD队列中观察到的大约80%的代谢变化可追溯到14种代谢途径。

神经酰胺是一种脂质，可导致细胞死亡和线粒体功能丧失。神经酰胺和嘌呤之间负相关关系的缺失导致了它们在ASD中的积累。结果是线粒体功能障碍和许多细胞凋亡，即使没有致命的暴露。

这种相关性的主要影响体现在抗炎活性降低，抗氧化储备减少，应激反应活性增加，所有这些都随着年龄的增长而增加。CDR的重复激活可能导致线粒体内氧利用率增加。

由于细胞中溶解氧含量较高，细胞膜受到氧化损伤。虽然这种反应允许多余的溶解氧被隔离，但它也使膜硬化，限制线粒体功能和突触发生，并延迟对ASD环境应激源的反应。在自闭症儿童中发现的代谢变化并不是细胞功能障碍或损伤的结果。相反，测量到的变化是正常生理和神经发育对代谢信号的反应的结果，这些信号是细胞在ASD中接收到的，而在正常发育的儿童中却没有发送。

结论

研究结果证实，ASD与代谢谱有关，而代谢谱与TD儿童不同，尽管随年龄、性别和疾病严重程度而变化。这些变化反映在ASD的异常神经生物学上。

综上所述，这些数据可能表明嘌呤网络正常逆转失败导致GABA-能网络逆转失败。抑制性连接的缺失减少了自然抑制，从而使ASD网络中的兴奋性钙信号过多。

因此，在ASD中，细胞倾向于保持兴奋并对感觉信号做出过度反应。这可以解释ASD儿童需要一个不变的常规，以避免意外变化引起的焦虑。

未来的研究可以利用这些发现，以及从以前的报告中获得的结果，为新生儿和婴儿提供更好的筛查工具，以识别那些有自闭症风险的人。这有助于对受影响的儿童进行早期发现和干预，最终改善患者的预后并减少自闭症的发病率。