Nature：可能超越西马鲁肽的实验性减肥药横空出世

在小鼠身上进行的减肥候选试验表明，在这个新兴的领域，仍有改进的空间。

　　

研究人员采用了一种类似于减肥药Wegovy中使用的肽，在小鼠身上产生了更有效的减肥反应。

随着减肥药帮助人们减肥，研究人员正在努力利用减肥药的受欢迎程度，增加减肥药的研发渠道。最新的竞争者采用了特洛伊木马的方法——将一个小分子隐藏在一种模拟肠道激素的肽中，这种肽已经被用于减肥药中——对控制食欲的脑细胞进行双重打击。

 今天发表在《Nature》杂志上的这项新研究证明了这种候选药物在小鼠和大鼠身上的作用。

“这是一篇强有力的论文，”加拿大多伦多西奈山医院的内分泌学家Daniel Drucker说，他帮助揭示了肠道激素如GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性胰岛素多肽)在肥胖中的作用。重磅减肥药semaglutide (Wegovy)和tizepatide (Zepbound)通过模仿这些激素的作用，与大脑中控制饥饿感的神经元上的受体结合。这些药物可以帮助人们减掉15-20%的体重。这项新研究表明，通过将这些激素模拟物与其他药物融合，可能会使这些激素模拟物产生更多的活性。

这项研究的“新颖性得到了很高的评价”。Drucker没有参与这项研究，而是为制药行业提供咨询。当这种方法在人体上进行测试时，我们希望我们能在临床中看到一些概念的证明。

木马病毒疗法

该药物的目标是GLP-1受体和NMDA受体，这是一种在大脑细胞上发现的离子通道，与2015年的肥胖有关。当时，阻断NMDA受体的小分子似乎对减肥药物开发商来说是不可能成功的，因为这种化合物，包括派对药和抗抑郁药氯胺酮，充满了有害的副作用。

但是哥本哈根大学的新陈代谢专家Christoffer Clemmensen看到了前进的道路。他推测，通过将一种NMDA受体阻滞剂与一种只作用于调节食欲的神经元的肠道激素模拟物融合，有可能避免安全风险。

为了实现这一目标，Clemmensen和他的同事们将一种看起来像GLP-1激素的肽附着在一个小分子上，dizocilpine(也称为MK-801)，它可以阻断NMDA受体。dizocilpine是在20世纪80年代由位于新泽西州拉韦市的默克制药公司的研究人员发现的，但后来被放弃了。Clemmensen和他的研究小组发现，在小鼠和大鼠中，大脑中喜爱GLP-1的神经元会吸收这种肽-药物偶联物，然后切断dizocilpine的有效载荷，以阻断NMDA受体。该团队的一些成员就职于semaglutide的生产商诺和诺德(Novo Nordisk)，不过Clemmensen表示，这是一次学术合作，并非商业合作。

科罗拉多大学奥罗拉分校的生理学家Darleen Sandoval说:“这是一种非常有创意的减肥方法。”Sandoval在《自然》杂志上与人合著了一篇关于这项研究的评论，他补充说:“在以大脑为目标治疗肥胖方面，我们已经走了多远。”

单独用dizocilpine治疗小鼠会产生诸如过热和过度运动等副作用。肽-药物结合物更安全，并且与单独使用semaglutide治疗小鼠具有相似的减肥效果。结合物在预先给药的小鼠身上发挥了作用:一旦动物服用该药物达到减肥平台期，将结合物作为附加治疗给予它们，它们的体重会进一步下降。

Clemmensen说:“它与目前市场上最好的治疗方法具有竞争力。也许，我们可以超越它们。”

面向临床

下一步，Clemmensen和一些同事共同创立了总部位于哥本哈根的乌西亚制药公司，将一种相关的候选药物推向临床试验。Clemmensen说，这种潜在的治疗方法被称为OP-216，除了GLP-1外，还具有模仿GIP的额外好处。“我们可能在2025年进入诊所，”他补充说。目前一系列减肥药的成功为下一代治疗方法树立了一个很高的标准。但肯定有更多药物和靶点的空间。并不是每个人都用目前可用的方法来减肥。而肠道激素模拟物需要持续服用才能产生效果。

数十种减肥药已经投入临床——许多是针对GLP-1和GIP的——药物开发商正在寻找有前途的药物，特别是考虑到减肥药市场预计到2030年价值高达1000亿美元。

到2035年，全球预计将有超过一半的成年人肥胖。用减肥药治疗他们可能会带来更广泛的健康益处，比如心血管和抗炎益处。这些药物的试验也正在进行中，用于治疗肾脏疾病、帕金森氏症和阿尔茨海默病以及与成瘾有关的行为，如饮酒和吸烟。

Drucker说:“并非所有这些试验都会成功。足够的结果可能会重塑治疗领域。这将是一场令人着迷的比赛。”

Clemmensen说:“当我2013年开始研究肥胖问题时，没人对它感兴趣。他补充说，目前所有的活动都有点疯狂。