Cell：ARID1A突变如何增强癌症免疫疗法的效果

最近，科学家们注意到，肿瘤中带有ARID1A基因突变的患者更有可能对免疫检查点阻断疗法产生积极应答。由于这种突变存在于许多癌症中，美国索尔克生物研究所的科学家想知道它是如何影响治疗敏感性的。

　　

近年来，免疫疗法彻底改变了我们治疗癌症的方式。免疫疗法并非针对肿瘤本身，而是引导患者免疫系统更有效地攻击肿瘤。它能够改善某些难以治疗的癌症的治疗效果。尽管如此，只有不到一半的癌症患者对目前的免疫疗法产生应答，因此迫切需要鉴定出生物标志物，预测哪些患者最有可能受益。

最近，科学家们注意到，肿瘤中带有ARID1A基因突变的患者更有可能对免疫检查点阻断疗法产生积极应答。由于这种突变存在于许多癌症中，包括子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肝癌和胰腺癌，美国索尔克生物研究所的科学家想知道它是如何影响治疗敏感性的，以及临床医生应如何利用这些信息为每位患者定制癌症治疗方案。

这项新成果于2024年5月15日发表在《Cell》杂志上，揭示了ARID1A突变通过一种抗病毒样的免疫反应吸引抗癌免疫细胞进入肿瘤，从而使得肿瘤对免疫治疗敏感。

研究人员认为，这种突变和抗病毒免疫反应可作为一种生物标志物，帮助人们更好地选择适合特定免疫疗法的患者，比如免疫检查点阻断疗法。这些结果也鼓励人们以ARID1A及相关蛋白为靶点进行药物开发，使其他肿瘤对免疫治疗敏感。

通讯作者、索尔克生物研究所的副教授Diana Hargreaves称：“这可能会真正改变患者的癌症治疗结果。这些ARID1A突变的癌症患者已经有了免疫反应，因此我们需要做的就是利用免疫检查点阻断来上调这种反应，帮助他们从内部摧毁肿瘤。”

尽管有报道称ARID1A突变患者对免疫检查点阻断疗法有良好的应答，但两者之间的确切关系仍不清楚。为了阐明这背后的分子机制，索尔克的科学家们转向了黑色素瘤和结肠癌小鼠模型，部分小鼠携带突变的ARID1A。

研究人员在所有携带突变ARID1A肿瘤的动物模型中观察到强大的免疫应答，但在携带功能ARID1A肿瘤的动物模型中却没有，这表明ARID1A突变确实驱动了这种应答。但它在分子水平上是如何起作用的呢？

第一作者Matthew Maxwell表示：“我们发现，ARID1A在细胞核内发挥重要作用，以保持DNA正确排列。缺乏功能性的ARID1A，松散的DNA就会被剪切，并逃逸到细胞质中，这意外激活了一种抗病毒免疫反应，而免疫检查点阻断可进一步增强这种反应。”

ARID1A基因编码一种蛋白质，这种蛋白质有助于调节DNA的形状并维持基因组的稳定性。当ARID1A发生突变时，癌细胞就会发生一连串微观事件。

首先，DNA会逃逸到细胞质中。接下来，细胞质DNA激活抗病毒警报系统——cGAS-STING通路，因为我们的细胞习惯将细胞质中的任何DNA标记为外来物，以保护我们免受病毒感染。最后，cGAS-STING通路呼吁免疫系统招募T细胞进入肿瘤，并将其激活为专门的抗癌T细胞。

这一连串事件导致肿瘤中出现更多的抗癌T细胞。然后，免疫检查点阻断可用来确保这些T细胞保持“开启”状态，使它们更有能力战胜癌症。

Hargreaves表示：“我们的研究提出了一种新的分子机制，通过这种机制，ARID1A突变可以促进抗肿瘤免疫反应。这些结果最令人兴奋的是它们的转化潜力。我们不仅可以利用ARID1A突变来选择免疫检查点阻断的患者，而且我们还看到了一种机制，可以利用抑制ARID1A或其蛋白复合物的药物来进一步增强其他患者的免疫治疗效果。”

在解析ARID1A突变如何影响免疫治疗应答的机制后，研究人员为医生优先考虑对ARID1A突变患者进行免疫治疗提供了依据。这些发现是实现个体化癌症治疗的重要一步，也为靶向和抑制ARID1A及其蛋白复合物的新兴疗法提供了灵感。