诺奖获得者发现一种新突变可以保护小鼠免受B细胞癌的侵害

　　

UT西南医学中心的研究人员通过完全或部分地消耗B细胞中的一种叫做midnolin的蛋白质，抑制了遗传上容易患这些癌症的小鼠模型中的白血病和淋巴瘤。他们的研究结果发表在《实验医学杂志》上，可能会为这些疾病带来新的治疗方法，避免目前治疗方法的严重副作用。

“我们使用了一种纯粹的遗传方法来寻找药物靶点，结果发现，B细胞白血病和淋巴瘤强烈依赖于它，而宿主的大多数组织则不是，”研究负责人、宿主防御遗传学中心主任、德克萨斯大学西南分校免疫学和内科学教授Bruce Beutler医学博士说。

德克萨斯大学西南分校宿主防御遗传学中心主任Bruce Beutler医学博士是诺贝尔奖获得者。

Beutler博士因发现免疫细胞上的toll样受体(Toll-like receptors)一类重要的病原体传感器家族而与人分享了2011年诺贝尔生理学或医学奖。长期以来，他一直将诱变作为发现基因功能的关键工具，诱变是通过暴露于一种名为N-乙基-N-亚硝基脲(ENU)的化学物质，将突变引入动物模型的基因中。最近，Beutler实验室开创了一种被称为自动减数分裂制图(AMM)的方法，该方法可以追踪突变小鼠的异常特征到致病突变，从而识别维持正常生理状态所需的基因。

诱变通常会导致动物发生遗传疾病，通过研究动物的异常情况，可以深入了解受影响基因的功能。然而，Beutler博士解释说，突变也可以提供预防疾病的保护。例子包括保护艾滋病毒感染者或遗传性镰状细胞病患者不出现症状的突变。一些保护性突变背后的机制启发了治疗各种健康状况的药物。

为了寻找免疫紊乱的保护性突变，研究人员筛选了那些具有不寻常特征的免疫细胞的突变小鼠。在多组B细胞数量异常低的动物中——B细胞是适应性免疫系统中负责产生抗体的重要组成部分——研究人员使用AMM追踪这种缺陷到midnolin的突变，midnolin是一种主要存在于B细胞中的蛋白质。虽然完全缺乏midnolin的动物在出生前的发育过程中死亡，但轻微的突变，包括一些使用允许在成年期删除该基因的遗传技术引入的突变，没有造成明显的伤害。

Jin Huk Choi博士是UT西南大学宿主防御和免疫学遗传学中心的助理教授。

研究人员在遗传上易患B细胞白血病和淋巴瘤(B细胞分裂失控的癌症)的小鼠中显著减少或完全消除了midnolin。虽然具有正常midnolin的小鼠在5个月大时死于这些疾病，但大多数具有较少或没有midnolin的小鼠从未发生恶性肿瘤。

Xue Zhong博士是德克萨斯大学西南分校宿主防御和免疫学遗传学中心的讲师。

另外的实验表明，midnolin在B细胞中的作用是刺激蛋白酶体的活性，蛋白酶体是处理受损或不再有用的蛋白质的细胞器。Beutler博士解释说，目前用于B细胞白血病和淋巴瘤的一些治疗方法是通过抑制蛋白酶体的活性来起作用的，就像去除细胞中的midnolin一样。然而，与这些具有大量潜在严重副作用的药物不同，在动物模型中消除或减少midnolin似乎没有不良影响。未来的研究将集中于开发midnolin抑制药物，最终作为新的B细胞癌症治疗的基础。