Nature子刊：针对核受体PXR设计出更有效的抑制剂

　　

孕烷X受体（PXR）是一种核受体，可被多种化合物激活，对药物有效性和安全性产生影响。这给药物开发带来了挑战，因为针对其他蛋白质设计的化合物必须避免PXR激活，同时保留对目标靶点的效力。

近日，圣裘德儿童研究医院的科学家们利用化学和结构研究来设计PXR的抑制剂，以便更好地了解这一过程。这项成果于5月14日发表在《Nature Communications》杂志上，为设计具有激动剂或抑制剂活性的化合物提供了指导。

清除体内的有毒化合物是保持整体健康的重要过程。为了实现这一目标，人体有一个毒素清除系统。细胞色素 P450 家族在这一过程中发挥重要作用；然而，这些蛋白质并不能区分毒素和药物。通常需要更高的药物剂量才能克服这些蛋白质的“阻力”。

当药物与其调节因子（如核受体）结合并激活它们时，核受体会激活细胞色素P450基因的表达，导致细胞色素P450蛋白水平升高。其中，PXR调节关键药物代谢酶CYP3A4的表达。

PXR激活药物代谢酶CYP3A4

共同通讯作者、圣裘德儿童研究医院的Taosheng Chen博士表示：“PXR是一种调节CYP3A4基因表达的转录因子，当药物与PXR结合并激活PXR时，它就会上调CYP3A4。CYP3A4能够代谢市场上一半以上的药物，因此它的重要性不言而喻。”

人们将CYP3A4抑制剂（比如ritonavir）与抗SARS-CoV-2药物Paxlovid联合使用，以阻止其活性成分被CYP3A4过快代谢。直接抑制PXR活性是控制药物不被CYP3A4代谢的另一种解决方案。如果说CYP3A4这样的药物代谢蛋白是雇来的打手，那么PXR就是幕后的黑帮老大。

“许多化合物可以与PXR结合，”Chen解释说。“甚至有些很小的化合物本身是无活性的。但是如果你把其中几个结合起来，它们就能与PXR的不同区域结合，共同激活它。”这种灵活性使它能够与数千种不同的化合物结合，也意味着抑制其功能需要灵巧的手法。

Chen博士实验室之前发现，抑制剂SPA70是一个强有力的候选。但对SPA70做了微小的改变后，它就变成了激活剂，而不是抑制剂。在这项研究中，研究团队利用化学和结构研究来了解激活剂和抑制剂结合之间的细微差异及其分子基础。

通过结构确定激活剂/抑制剂

为了解决这些差异，研究人员首次使用X射线晶体学获得了PXR与抑制剂结合的原子结构，展示了与不同抑制剂结合的四种PXR新结构。这些结构可用于比较与激活剂（其结构与抑制剂几乎完全相同）结合的PXR的结构，从而精确定位控制PXR活性的蛋白质区域。

“激活剂和抑制剂的结构非常相似，只是激活剂与PXR的一个区域相互作用，我们称之为AF2，”Chen博士说。“而这种抑制剂则不能有效地相互作用。”

AF2区域似乎是决定一种药物是作为激活剂还是抑制剂发挥作用的关键。“当你使用激活剂时，AF2的构象与抑制剂诱导的构象不同。它将分别有利于共激活剂或共抑制因子的招募，”他说。

基于从这些结构中获得的信息，研究人员发现，他们可以根据蛋白质中的“热点”，合理地添加或删除分子片段，从而让药物在激活剂和抑制剂之间切换。Chen希望，这些发现能够激发人们设计出更有效的PXR抑制剂，从而阻止PXR介导的药物代谢。