利用巨型病毒对付超级细菌

研究人员正在研究噬菌体，特别是具有大基因组的“巨型”噬菌体，作为对抗抗生素耐药细菌的潜在工具。这些噬菌体可能会被设计成直接向感染提供抗生素，为对抗致命病原体提供一种新策略。

　　

20世纪初，抗生素作为治疗细菌感染的有效药物得到了广泛的认可。在被认为是抗生素的黄金时代，它们在整个20世纪中期定期开发。然而，这个黄金时代并没有持续下去。

随着抗生素的使用越来越频繁，细菌也在进化。它们变得更有能力对抗抗生素，使许多抗生素失效。抗生素有效性的急剧下降仍在继续，并导致了今天的抗生素耐药性危机。

巨型噬菌体的治疗潜力

科学家们现在把目光投向了一个不同寻常的盟友——病毒——来帮助应对这一日益严重的威胁。最近，研究人员把注意力集中在被称为噬菌体的病毒上，将其作为治疗和解除耐抗生素细菌的新工具。人们特别关注的是“巨型”噬菌体——一种最近发现具有极大基因组的病毒——它可以被用作特殊的递送剂，不仅可以杀死细菌，还可以被设计成直接向感染源递送抗生素。

但为了通过噬菌体提供新的治疗方法，科学家们必须首先了解这些神秘病毒内部非凡的生物组成和机制。

研究结果

加州大学圣地亚哥分校生物科学学院的研究人员和他们在加州大学伯克利分校创新基因组研究所和曼谷朱拉隆功大学的同事们在破译巨型噬菌体的几个关键功能方面迈出了实质性的一步。

“这些巨型噬菌体有很大的基因组，理论上可以被操纵来携带更有效地杀死细菌的有效载荷，”加州大学圣地亚哥分校生物科学学院教授Joe Pogliano说，他是这篇新论文的资深作者，该论文最近发表在《PNAS》上。“问题是它们的基因组是封闭的，所以不容易获取。但现在我们已经发现了它的一些关键元素。”

正如论文中所描述的那样，由生物科学学院研究生Chase Morgan领导的研究集中在巨型Chimalliviridae噬菌体上，这种噬菌体被发现在细菌内部通过形成一个类似于人类和其他生物体细胞内细胞核的隔间来复制。嵌合病毒科的核样隔室分离并选择性地输入某些蛋白质，使其能够在宿主细菌内复制。但是这个过程如何展开一直是这个过程中令人困惑的部分。

巨型病毒phikzvirus，简称phiKZ，已知会感染假单胞菌。

利用新的遗传和细胞生物学工具，Morgan和他的同事们发现了一种关键蛋白质，他们将其命名为“Chimalliviruses A的蛋白质进口商”，或PicA，它就像一种夜总会保镖，通过允许一些蛋白质进入细胞核而拒绝其他蛋白质进入，有选择地运输蛋白质。他们发现PicA能够协调噬菌体细胞核保护壳上的蛋白质运输。

Morgan说:“这种病毒能够建立这种令人难以置信的复杂结构和运输系统，这一事实确实令人惊讶，这是我们以前从未见过的。我们认为复杂的生物学通常是为人类和成千上万个基因的高等生命形式保留的，但在这里，我们在一个只有大约300个基因的相对较小的病毒基因组中看到了功能上类似的过程。这可能是我们所知道的最简单的选择性运输系统。”

利用CRISPRi-ART(一种用于研究基因组的可编程RNA工具)，研究人员能够证明PicA是Chimalliviridae细胞核发育和复制过程的重要组成部分。

“如果没有靶向RNA的CRISPR技术的简单性和多功能性，直接询问和回答这些问题几乎是不可能的。我们真的很高兴看到这些工具如何解开噬菌体基因组编码的谜团，”共同作者Ben Adler说，他是诺贝尔奖得主CRISPR先驱Jennifer Doudna手下的博士后学者。

生物科学学院的研究生Chase Morgan和Emily Armbruster是PNAS论文的合著者。

噬菌体治疗的意义

细菌和病毒已经进行了数十亿年的军备竞赛，每一种都在进化，以对抗对方的适应。研究人员说，复杂的PicA交通系统是这种激烈的、持续的进化竞争的结果。这个系统已经进化为高度灵活和高度选择性，只允许关键的有益元素进入细胞核。如果没有PicA系统，细菌的防御蛋白就会进入体内，破坏病毒的复制过程。

这些信息对于霍华德休斯医学研究所(HHMI)资助的新兴病原体倡议和加州大学圣地亚哥分校创新噬菌体应用和治疗中心的科学家们来说是至关重要的，他们正在努力奠定基础，最终通过基因编程噬菌体来治疗各种致命疾病。

生物科学学院研究生Emily Armbruster是论文的合著者，他说:“我们真的不知道蛋白质进口系统是如何工作的，也不知道以前涉及哪些蛋白质，所以这项研究是了解噬菌体成功复制的关键过程的第一步。我们对这些基本系统了解得越多，我们就能更好地设计噬菌体用于治疗。

这类基因编程病毒的未来目标包括铜绿假单胞菌，这种细菌已知会导致潜在的致命感染，并对医院的病人构成风险。其他有希望的目标包括大肠杆菌和克雷伯氏菌，它们可引起慢性和复发性感染，在某些情况下，进入血液可能危及生命。

参考:“An essential and highly selective protein import pathway encoded by nucleus-forming phage” by Chase J. Morgan, Eray Enustun, Emily G. Armbruster, Erica A. Birkholz, Amy Prichard, Taylor Forman, Ann Aindow, Wichanan Wannasrichan, Sela Peters, Koe Inlow, Isabelle L. Shepherd, Alma Razavilar, Vorrapon Chaikeeratisak, Benjamin A. Adler, Brady F. Cress, Jennifer A. Doudna, Kit Pogliano, Elizabeth Villa, Kevin D. Corbett and Joe Pogliano, 30 April 2024, Proceedings of the National Academy of Sciences.