《Science》创新研究揭示被劫持了功能的大脑

西奈山大学和洛克菲勒大学的研究人员发现，可卡因和吗啡是如何扰乱与自然奖励相关的大脑过程的，这为成瘾和潜在的治疗方法提供了新的见解。

　　

西奈山的研究人员与洛克菲勒大学的科学家合作，发现了可卡因和吗啡是如何劫持大脑的自然奖励系统的。他们的研究发表在4月18日的《Science》杂志上，为研究与药物成瘾有关的大脑神经机制提供了新的见解。这一突破可能会加强基础研究、临床实践和潜在成瘾治疗方法的开发。

“虽然这一领域已经探索了几十年，但我们的研究首次证明，精神兴奋剂和阿片类药物参与并改变了负责处理自然奖励的同一脑细胞的功能，”资深作者Eric J. Nestler医学博士、纳什家族神经科学教授、弗里德曼大脑研究所主任、西奈山伊坎医学院学术事务主任、西奈山卫生系统首席科学官解释说。“这些发现解释了这些药物是如何干扰正常的大脑功能的，以及这种干扰是如何随着药物暴露的增加而被放大的，最终导致强迫性的行为转向药物——这是成瘾病理的标志。”

这项研究的重点是在小鼠模型中识别两种不同药物成瘾的趋同机制:可卡因(一种精神兴奋剂)和吗啡(一种阿片类药物)。这项开创性的工作需要一个高度跨学科的团队的整合，由Nestler博士和长期合作伙伴Jeffrey M. Friedman，医学博士，洛克菲勒大学Marilyn M. Simpson教授，霍华德休斯医学研究所研究员，以及该研究的共同资深作者。

其成员中有两位生物物理学家:洛克菲勒大学神经科学和行为学教授Alipasha Vaziri博士，该研究的共同资深作者，以及洛克菲勒大学助理研究教授Tobias Nöbauer博士，该研究的共同第一作者。团队紧密合作，采用了一套尖端的工具和方法，涵盖了神经科学的行为、电路、细胞和分子领域。

脑细胞反应的研究结果

通过这些创新的努力，研究人员能够追踪被称为伏隔核的前脑区域的单个神经元如何对食物和水等自然奖励做出反应，以及以特定细胞类型的方式对可卡因和吗啡的急性和反复暴露做出反应。他们发现大量重叠的细胞对成瘾性药物和自然奖励都有反应，并证明反复接触药物会逐渐破坏细胞正常运作的能力，导致行为倾向于寻求药物而远离自然奖励。

“通过追踪这些细胞，我们发现，不仅在不同的奖励类别中有相似的细胞被激活，而且可卡因和吗啡最初引起的反应比食物或水更强烈，而且随着接触的增加，这种反应实际上会放大，”共同第一作者Caleb Browne博士说，他是Nestler博士实验室的前讲师，现在是多伦多成瘾和心理健康中心(CAMH)坎贝尔家庭心理健康研究所的科学家。“停药后，这些相同的细胞对自然奖励表现出紊乱的反应，其方式可能类似于物质使用障碍戒断时出现的一些消极情感状态。”

潜在的治疗靶点和未来研究

此外，研究小组确定了一个完善的细胞内信号通路- mTORC1-促进药物破坏自然奖励处理。作为该发现的一部分，研究人员发现了一个基因(Rheb)，该基因编码mTORC1通路的激活因子，可能介导这种关系，这可能为未来发现目前几乎没有有效治疗方法的医学领域提供新的治疗靶点。

为此，研究小组计划深入研究成瘾神经科学背后的细胞生物学，以更好地表征对基础研究和最终临床实践至关重要的分子途径。

“通过我们的工作，我们还建立了一个具有里程碑意义的数据集，将药物诱导的全脑神经激活与伏隔核的输入电路映射结合起来，这可能对广泛的科学界进行物质使用障碍研究有用，”该研究的另一位共同第一作者、弗里德曼博士实验室的研究生Bowen Tan说。

Friedman博士说:“几十年来，我们已经知道，自然奖励，如食物和成瘾药物，可以激活大脑的同一区域。但我们刚刚了解到的是，它们以截然不同的方式影响神经活动。这里的一个重要结论是，成瘾性药物对这些神经通路有病理影响，这与饥饿时吃一顿饭或口渴时喝一杯水的生理反应不同。”

Nestler博士说:“我们正在进行的研究的一个主要部分将是确定多模态信息流如何被纳入脑细胞的价值计算，以及这一关键机制如何使药物超过自然奖励的处理，从而导致成瘾。”

参考文献:“Drugs of abuse hijack a mesolimbic pathway that processes homeostatic need” by Bowen Tan, Caleb J. Browne, Tobias Nöbauer, Alipasha Vaziri, Jeffrey M. Friedman and Eric J. Nestler, 19 April 2024, Science.