我国学者在基于靶向胆固醇代谢的肿瘤免疫治疗研究方面取得进展

　　

图 胆固醇-25-羟化酶CH25H调控TAM免疫抑制功能的模式图

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81825011、81930038）等资助下，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳研究员、上海大学魏滨教授、复旦大学唐惠儒教授及上海交通大学叶幼琼研究员合作开展研究，在肿瘤免疫治疗研究方面取得进展。研究成果以“25-羟基胆固醇通过调控溶酶体AMPK活性和代谢重编程增强免疫抑制型巨噬细胞功能（25-Hydroxycholesterol regulates lysosome AMP kinase activation and metabolic reprogramming to educate immunosuppressive macrophages）”为题，于2024年4月18日在《免疫》（Immunity）杂志在线发表，论文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.03.021。

　　巨噬细胞可响应病原微生物感染，分泌干扰素及促炎细胞因子等清除病原体，也能响应肿瘤微环境或细胞因子IL-4/IL-13的刺激，产生精氨酸酶1（ARG1）和抑炎细胞因子，消耗微环境中的精氨酸，抑制T细胞增殖和其杀伤肿瘤细胞的功能。胆固醇是细胞膜和细胞器膜成分的重要组分，在调控细胞增殖、迁移和炎症反应中具有重要作用。胆固醇-25-羟化酶（CH25H）氧化胆固醇生成代谢产物25-羟基胆固醇（25HC），胆固醇及其代谢物的动态平衡及其对肿瘤微环境的调控作用和意义尚不清楚。

　　研究团队通过数据库分析发现多种临床实体肿瘤组织中免疫抑制型巨噬细胞高表达胆固醇-25-羟化酶（CH25H），与肿瘤患者预后呈负相关。细胞实验发现M2型巨噬细胞及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）高表达CH25H，从而氧化胆固醇产生25-羟基胆固醇（25HC）增多。25HC在巨噬细胞溶酶体聚集，与胆固醇竞争结合溶酶体定位信号蛋白GPR155，继而抑制mTORC1活化，增强AMPKa活化，提高STAT6的转录活性，促进巨噬细胞产生更多ARG1和抑炎因子。敲除荷瘤小鼠CH25H后，可逆转TAMs的免疫抑制功能，增强T细胞的浸润、活化及其免疫检查点PD-1的表达，将冷肿瘤转变成热肿瘤，从而抑制肿瘤的生长，与anti-PD-1单抗联用可进一步增强抗肿瘤效果（图）。

　　研究团队提出胆固醇和25HC定位在溶酶体，并相互制衡以调控巨噬细胞命运的概念，并将CH25H和25HC作为代谢检查点拓展到肿瘤免疫治疗领域，为肿瘤的联合治疗策略提供新思路。