怀孕期间暴露在空气污染中会改变胎盘DNA甲基化模式

产前空气污染物暴露浓度与胎盘脱氧核糖核酸(DNA)甲基化变化的关系。

　　

在最近发表在《The Lancet Planetary Health》杂志上的一项研究中，研究人员评估了产前空气污染物暴露浓度与胎盘脱氧核糖核酸(DNA)甲基化(DNAm)变化之间的关系，以及潜在的易感窗口和性别特异性变异。

背景

孕妇和婴儿特别容易受到空气污染的影响，这可能导致不良的出生和发育结果。室外空气污染可以减少残疾调整生命年，但暴露于颗粒物会增加早产和胎儿生长减少等新生儿结局的风险。

研究将儿童心脏代谢、呼吸和神经发育问题与这些健康影响联系起来。然而，关于孕期空气污染对控制生理过程和影响婴儿发育的胎盘表观基因组影响的科学研究有限。全基因组胎盘DNA甲基化研究是罕见的，因为样本数量有限。

研究

在目前的多地点研究中，研究人员描述了胎盘DNA与空气污染相关的变化。

研究人员分析了三个基于人群和前瞻性母婴队列的数据:SEPAGES、EDEN和PELAGIE，它们来自法国的普瓦捷、南希、格勒诺布尔和布列塔尼地区。研究人员招募了孕妇参加2003年至2006年的PELAGIE和EDEN研究，以及2014年至2017年的SEPAGES研究。

所有参与者都是单胎妊娠的成年人，并计划在研究区域内的产科诊所分娩。他们评估了1539对母子夫妇，评估了胎盘DNA，不包括不会说法语的女性。

在怀孕期间和怀孕后，助产士或自行填写问卷收集医疗和生活方式信息。研究小组使用二氧化氮(NO2)、直径≤2.5毫米的颗粒物(PM2.5)和PM10作为交通相关空气污染物的代表，应用母亲家中的时空模型来预测她们在每个妊娠期的暴露情况。

研究人员通过结合气溶胶光学深度、气象、植被和其他预测因素的数据来估计PM2.5和PM10的水平。

他们使用基于化学传输CHIMERE模型的国家环境工业与风险研究所模型，以4.0公里的分辨率计算了二氧化氮暴露。

该团队进行了汇总的表观基因组水平关联研究和EPIC阵列，以检测5'- C-磷酸-G-3' (CpG)的差异甲基化区域(DMR)，包括性别连锁和性别特异性改变。他们通过Infinium DNAm阵列(n= 668)证实了这一发现。

采用线性回归模型对数据进行分析，控制了产妇年龄、婴儿性别、孕前体重指数、分娩时产妇受教育程度、孕期吸烟情况和招募中心所在城市等因素。

研究人员调查了孕期空气污染对胎儿发育过程中DNA改变的影响。他们测定了胎儿生长指标，如胎龄、出生长度、头围和出生体重。

他们还使用超几何测试来寻找基因组区域和CpG岛中的CpG富集。他们还通过在京都基因与基因组百科全书(KEGG)和Reactome数据库中搜索富集途径，研究了差异甲基化位点的生物活性。他们还研究了信息丰富的CpG中增强的健康结果和表型。

结果

研究小组在28个与孕妇空气污染暴露有关的地区检测到4个CpG，在66个地区的女性新生儿中检测到150个CpG，在87个地区的男性新生儿中检测到469个CpG。

他们验证了35%的可访问CpG。在检测到的CpGs中，超过30%的CpGs与至少一种出生结局相关，最具统计学意义的改变表明免疫、大脑发育和代谢途径的富集。

研究人员在女性的最后三个月(134 CpGs)，整个怀孕期间(281 CpGs)和男性新生儿的最初三个月(237 CpGs)中观察到大多数关系。

鉴定的胎儿发育相关差异甲基化基因包括gtp结合蛋白Di-Ras3 (DIRAS3)、叉头盒G1(FOXG1)、含硫氧还蛋白结构域15 (TXNDC15)、正畸同源盒1(OTX1)、尾锚蛋白引导进入因子1(GET1)、γ -谷氨酰转移酶6 (GGT6)、含卷绕结构域62 (CCDC62)、复杂死亡相关蛋白6 (DAXX)、锌指蛋白563 (ZNF563)、脂肪酶成熟因子1(LMF1)、aarF结构域含激酶5 (ADCK5)和BH3相互作用结构域死亡激动剂(BID)。

中位暴露量NO2为20 μg/m3，PM10为18 μg/m3，PM2.5为12 μg/m3。根据儿童性别进行分层研究，共鉴定出650个CpG位点，其中92个位点为女性新生儿特异性，196个位点为男性新生儿特异性，362个位点在两性中一致。NO2与CpG位点的关系最为密切。

结论

该研究表明，孕期空气污染暴露与胎盘DNA改变之间存在性别二态关联，表明产前空气污染暴露可能会改变表观遗传途径，可能影响胎儿的生长和神经发育。

女性新生儿在妊娠晚期最脆弱。相比之下，研究小组观察到男性在妊娠初期和整个怀孕期间对空气污染物的敏感性。进一步的研究可以评估表观遗传改变在整个生命中的持久性。