在癌症疫苗中加入这种佐剂可改善脑胶质瘤的治疗效果

　　

加州大学洛杉矶分校医疗中心琼森综合癌症中心的研究人员近日确定了一种联合免疫疗法，可增强恶性胶质瘤患者的免疫反应，恶性胶质瘤是一种侵袭性脑瘤，生长迅速且难以治疗。

这项发表在《Nature Communications》杂志上的研究发现，将个性化树突状细胞疫苗与免疫增强剂poly-ICLC配对使用，可以增强恶性胶质瘤患者的免疫反应和T细胞活性，并且能够有效提高树突状细胞对抗脑瘤的能力。

共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的神经外科教授Robert Prins称：“恶性胶质瘤的治疗非常复杂，由于这些肿瘤的浸润性及其在大脑中的位置，这些患者的预后往往很差。通过提高疫苗的效力，我们希望它能在恶性胶质瘤患者中诱导更有效的抗肿瘤免疫反应。”

树突状细胞疫苗是加州大学洛杉矶分校首创的，它利用人体自身的白细胞来帮助激活免疫系统以对抗癌症。当免疫系统检测到外来入侵者时，树突状细胞通常会发出警报。

这种疫苗的工作原理是将肿瘤蛋白抗原与患者自身血液中产生的树突状细胞结合起来。树突状细胞训练免疫系统识别肿瘤抗原，这样当它们被注射回患者体内时，免疫系统就能识别并攻击肿瘤细胞。

尽管疫苗在治疗恶性神经胶质瘤患者方面表现出希望，但这种疗法并不是对所有患者都有效。为了进一步增强抗肿瘤免疫反应，研究人员考虑在疫苗中添加toll样受体（TLR）激动剂。

TLR激动剂能结合并激活树突状细胞和巨噬细胞表达的一系列受体，提醒外来病原体的存在。研究团队推测，通过激活树突状细胞上的这些TLR，这种组合可能会增加抗肿瘤特异性T细胞的频率和浸润，同时降低肿瘤微环境的抑制能力。

他们专门测试了两种不同的TLR激动剂——poly-ICLC和resiquimod，以确定哪一种与疫苗联用更安全、更有效。

研究团队招募了23名患者，年龄从26岁到72岁不等，患有WHO III-IV级胶质瘤。他们被随机分配接受个性化DC疫苗以及poly-ICLC、resiquimod或安慰剂。

为了确定最佳的治疗组合，研究人员开展了高维的单细胞分析，以了解TLR激动剂诱导的全身蛋白质组和转录组变化。通过这类分析，他们可以了解TLR激动剂如何影响全身的免疫细胞蛋白。

他们发现，与resiquimod或单独接种疫苗相比，poly-ICLC表现出了出色的效果，引发了更强的免疫反应。研究人员观察到，干扰素基因活性明显增强，免疫细胞的行为发生了重大改变，表明抗肿瘤活性得到了增强。

值得注意的是，CD4⁺ T细胞中的PD-1表达激增，而CD8⁺ T细胞中的CD38和CD39水平下降。单核细胞的数量显著增加，而单核细胞正是免疫反应中的关键角色。

研究人员还发现，这种反应与干扰素特别相关。治疗后的干扰素反应越强，患者存活的时间就越长。虽然这种关联具有统计学意义，但该研究最初并不是为了测定这种治疗的存活率而设计的。因此，作者强调需要谨慎对待这种联合疗法的真正临床益处。

共同第一作者、加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院助理教授Willy Hugo表示：“如果后续的研究证实了干扰素激活和恶性胶质瘤患者存活率之间存在关联，我们可能会把干扰素激活作为一种生物标志物。这意味着我们可以检测患者的这种特异性免疫反应，如果它很强，我们可以推断出他们对TLR激动剂和树突状细胞疫苗的联合疗法产生良好应答。”

如果患者在治疗后没有出现干扰素反应或者很低，那么他们可以更快地转向其他治疗或者临床试验，从而在与这种侵袭性脑癌作斗争的过程中节约宝贵时间。

研究团队还指出，将这些疗法与另一种免疫疗法（免疫检查点抑制剂）相结合，可能是另一种有前景的方法。他们目前已开始了一项新的临床试验，在复发性胶质母细胞瘤患者中测试这种组合，该试验得到了加州大学洛杉矶分校脑癌卓越研究专项计划（SPORE）的支持。