衰老神经元中常见的基因组缠结可能导致神经退行性疾病，如阿尔茨海默病

普渡大学的研究人员哈娜·霍尔将在美国国立卫生研究院245万美元的资助下，研究一种称为r环的常见基因缠结在神经退行性疾病中的作用。

　　

在大脑衰老的背景下观察神经退行性疾病，将测试细胞中特殊的基因组结构(称为r环)与阿尔茨海默病等疾病之间的联系，r环已知会随着年龄的增长而导致DNA损伤。普渡大学的研究人员Hana Hall的研究表明，防止由DNA和RNA缠结组成的r -环可以减缓神经元的衰老，她将在美国国立卫生研究院245万美元的资助下，研究r -环在神经退行性疾病中的作用。

阿尔茨海默病患者的大脑特征是错误折叠的淀粉样蛋白团块、tau蛋白的积累和炎症，这些变化随着时间的推移而增加。科学家们不知道这些变化是疾病的原因还是结果，但它们肯定是过程出错的结果。霍尔猜测，r环的频繁出现可能会产生细胞压力，这种压力累积起来会导致阿尔茨海默病中的一些变化。

“当我们诊断出阿尔茨海默病时，损害已经造成，但这种损害已经累积了几十年。农业学院生物化学研究助理教授、DNA损伤和衰老专家Hall说。“如果我们能发现问题什么时候开始，然后去那里开始预防呢?”

预防的一种方法可能在于导致r环形成的一系列化学反应或途径。有了NIH的资助，Hall将研究一种涉及特定化学标记的途径，如n6 -甲基腺苷或m6A，它被认为有助于清除RNA-DNA缠结。阿尔茨海默病患者的脑细胞中含有较低水平的m6A，霍尔的研究证实了两者之间的联系。

Hall说:“我们知道r环在衰老的神经元中积累，我认为在神经退行性疾病中也发生了类似的过程，但它被加速了。”“衰老的大脑中有许多通路被错误调控，我认为r环的积累在很大程度上导致了这些问题。”

在细胞核内，长长的双链DNA编码了维持和复制生命所需的所有物质的指令。当不使用时，这些链——其中包括阐明特定蛋白质指令的基因——被压缩在一起，松散地捆绑在一起。当需要一种特定的蛋白质时，该基因的DNA被解压缩，暂时分离该部分，然后分子马达沿着DNA的一侧移动，将其转录成互补的RNA链。

通常，RNA链在DNA组装时挂在DNA上，当复制完成时分离。但有时，RNA会与DNA片段结合，造成基因表达的障碍。细胞有许多机制来阻止或去除r -环。但如果这些都失败了，细胞就会剪断RNA-DNA缠结的结合部分，并将其清除出细胞核。这解决了障碍，但产生了两个问题:首先，在细胞的一部分，RNA-DNA杂交吸引了免疫系统的注意，导致炎症;第二，留在细胞核中的DNA现在被破坏了。

Hall说:“化学标记的丢失，比如m6A稳定r环，会导致更多的DNA损伤。”“我们的细胞可以修复DNA，但随着年龄的增长，DNA修复效率降低，所以我们有更多的r环，更多的DNA损伤。这对细胞来说非常危险。”

稳定的r环对神经元来说是一个特别的问题，它不像我们身体中的其他细胞那样自我替换。因此，在我们的一生中，像r环在神经元细胞中积累这样的问题可能会导致基因受损和神经元功能丧失。

作为拨款的一部分，Hall将使用果蝇——一种研究衰老和阿尔茨海默病的优秀模式生物——来调节m6A的水平，并观察这是否会减少稳定r环的数量，从而导致DNA损伤。尽管大约70%的人类疾病相关基因在果蝇中是保守的，霍尔的下一步将是研究r环、基因组不稳定性和哺乳动物模式生物(如植入人类大脑tau的大鼠神经元细胞培养物)中神经炎症之间的联系。

Hall在2022年发表在《衰老细胞》(Aging Cell)杂志上的论文中指出，果蝇视网膜感光神经元中r环水平的降低减缓了视觉功能的逐渐丧失。

Hall说:“这确实是第一篇研究神经元衰老过程中r环的论文。”“这一发现让我们更有信心提出，与衰老类似，患病的神经元可能因R-loop积累而受损。”

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