AlphaFold3的重大升级为药物发现提供了动力

最新版本的人工智能模拟了蛋白质与其他分子的相互作用，但DeepMind限制了对该工具的访问。

　　

自从强大的人工智能(AI)工具AlphaFold2于2021年发布以来，科学家们已经使用蛋白质结构预测模型绘制了我们细胞中最大的机器之一，发现了药物，并绘制了每种已知蛋白质的宇宙。

尽管取得了这样的成功，但在伦敦谷歌DeepMind领导AlphaFold开发的John Jumper经常被问到这个工具是否能做得更多。要求包括预测含有功能改变修饰的蛋白质的形状，或者预测它们与DNA、RNA和其他对蛋白质功能至关重要的细胞参与者的结构。“我会说‘不，你不能把它放进AlphaFold里’，”Jumper说。“我宁愿解决他们的问题。”

5月8日发表在《自然》杂志上的最新版本AlphaFold旨在做到这一点——让科学家能够预测蛋白质与其他分子相互作用时的结构。但是，尽管DeepMind将2021年版本的工具免费提供给研究人员，但AlphaFold3仅限于通过DeepMind网站进行非商业用途。

伦敦弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)的生物化学家Frank Uhlmann很早就接触到了AlphaFold3，他对AlphaFold3的能力印象深刻。“这简直是革命性的，这将使结构生物学研究民主化。

自从AlphaFold发布以来，许多科学家都用“革命性”来形容它对生物学的影响(2020年发布的第一个版本不错，但没有改变游戏规则)。人工智能根据蛋白质的氨基酸序列预测蛋白质的结构，其准确度通常与实验方法相当。

一个免费的AlphaFold数据库包含了几乎所有已知蛋白质的预测结构。AlphaFold2代码的可用性也使其他研究人员能够轻松地在其基础上进行构建:早期的黑客可以预测多种蛋白质之间的相互作用，AlphaFold2的更新中包含了这一功能。

对于AlphaFold无法预测蛋白质生态系统的其他方面，Jumper感到厌烦的原因在于它们的重要性:蛋白质修饰，比如磷酸分子的添加，可以让细胞对外部信号做出反应，比如感染，并在反应中引发一系列事件。与DNA、RNA和其他化学物质的相互作用对许多蛋白质的职责至关重要。

这些相互作用的真实例子在蛋白质数据库(PDB)中很容易获得，这是一个实验确定结构的存储库，是AlphaFold功能的基础。Jumper说，理想的工具是能够预测蛋白质及其附件的结构。“我们想解决整个PDB问题。”

主要的升级

为了创建AlphaFold3, DeepMind首席执行官Demis Hassabis及其同事对AlphaFold3的前身进行了重大修改:例如，最新版本较少依赖于与目标序列相关的蛋白质信息。AlphaFold3还使用了一种被称为扩散模型的机器学习网络，这种网络被Midjourney等图像生成人工智能所使用。“这是一个相当重大的变化，”Jumper说。

研究人员发现，AlphaFold3在预测蛋白质及其伴侣的结构方面，大大优于现有的软件工具。例如，科学家——尤其是那些对寻找新药感兴趣的科学家——通常使用“对接”软件来物理模拟化学物质与蛋白质的结合情况(通常借助蛋白质实验确定的结构)。AlphaFold3被证明优于两个对接程序，以及另一个基于人工智能的工具RoseTTAFold All-Atom4。

Uhlmann的团队已经使用AlphaFold3来预测参与基因组复制的DNA相互作用蛋白的结构，这一步骤对细胞分裂至关重要。对蛋白质进行突变以改变这种相互作用的实验表明，这些预测通常是准确的。“这是一个惊人的发现工具，”Uhlmann补充道。

“AlphaFold3的结构预测性能令人印象深刻，”西雅图华盛顿大学的计算生物物理学家David Baker说。他补充说，这比他的团队开发的RoseTTAFold All-Atom要好。

限制访问

与RoseTTAFold和AlphaFold2不同，科学家将无法运行他们自己版本的AlphaFold3，也不会公开AlphaFold3的底层代码或训练模型后获得的其他信息。取而代之的是，研究人员可以访问一个“AlphaFold3服务器”，他们可以在上面输入他们选择的蛋白质序列，以及选择的辅助分子。

Uhlmann喜欢他目前看到的服务器，他说这比他在研究所使用的AlphaFold2版本更简单、更快。“你上传它，10分钟后，你就得到了结构，”他说。

然而，对AlphaFold3服务器的访问是有限的。目前，科学家们每天只能做出10个预测，而且不可能获得与可能的药物结合的蛋白质结构。

位于伦敦的DeepMind衍生公司Isomorphic Labs正在利用AlphaFold3开发药物，既通过自己的研发渠道，也通过与其他制药公司的合作。DeepMind的人工智能科学主管、该研究的合著者Pushmeet Kohli表示:“我们必须在确保这项技术易于获得并在科学界产生影响，以及不损害Isomorphic追求商业药物发现的能力之间取得平衡。”

加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的药物化学家Brian Shoichet一直在使用AlphaFold结构寻找治疗方案，他说，由于对蛋白质与可能的药物相互作用进行建模的限制，“我看不到它有AlphaFold2那样的影响。”

剑桥麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology in Cambridge)的进化生物学家Sergey Ovchinnikov曾希望开发AlphaFold3的网络版本，就像他和同事在AlphaFold2的代码发布后不久所做的那样。但他说，根据《Nature》杂志最新发表的论文中提供的大量信息，其他团队应该不用太长时间就能创造出他们自己的版本。“我预计今年年底之前会出现开源解决方案。”