加强CAR-T疗法以对抗实体肿瘤

美国国家癌症研究所指定的Montefiore Einstein综合癌症中心(MECCC)的研究人员已经表明，一种治疗血癌的突破性疗法可以适用于治疗实体肿瘤——这一进步可能会改变癌症治疗方法。今天在《科学进展》杂志上报道的这些有希望的发现涉及到CAR-T细胞疗法，它能增强免疫系统识别和攻击癌细胞的能力。

　　

美国国家癌症研究所指定的Montefiore Einstein综合癌症中心(MECCC)的研究人员表明，一种用于治疗血癌的突破性疗法可以适用于治疗实体肿瘤——这一进步可能会改变癌症治疗方法。今天发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上的这一有希望的发现涉及到CAR-T细胞疗法，它能增强免疫系统识别和攻击癌细胞的能力。

该论文的资深作者Xingxing Zang博士说:“CAR-T细胞疗法已经彻底改变了白血病和淋巴瘤等血癌的治疗，但对实体肿瘤的治疗效果并不好。我们发现，我们对标准CAR-T细胞疗法的改变可以显著提高其对抗实体肿瘤的有效性，包括通常致命的胰腺癌和胶质母细胞瘤。”他是MECCC癌症治疗研究项目的成员，微生物学和免疫学、肿瘤学、医学和泌尿学教授，癌症研究的路易斯戈尔茨坦天鹅主席，以及阿尔伯特爱因斯坦医学院MECCC癌症免疫治疗研究所的创始主任。

开发个性化的癌症杀手臧博士和他的同事们创造了五种CAR-T疗法，他们在植入了几种实体人类肿瘤的老鼠身上进行了测试。其中一种疗法——使用了两种新成分——被证明在安全有效地缩小胶质母细胞瘤和胰腺肿瘤以及肺癌肿瘤方面具有优势。

CAR-T细胞疗法，是嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法的简称，是基因工程的一个奇迹，它将T细胞(一种免疫细胞)转化为可寻找癌症的导弹，在接触时进行攻击。该疗法包括提取患者自身的T细胞，并为其配备一个编码几种不同蛋白质的单一基因。(“Chimeric”来自希腊神话中的奇美拉，它有狮子的头、山羊的身体和蛇的尾巴。)经过基因改造的T细胞被允许繁殖，然后被注入病人体内。

他们特别设计的基因使注入的T细胞能够在其表面表达合成的CAR受体。car可以识别从癌细胞中突出的特定蛋白质，即抗原。由于有了新的car, T细胞能够锁定癌细胞，然后切换到攻击模式。

car含有四种关键蛋白，研究组通过改变其中两种蛋白，成功地对抗了实体肿瘤。(见下面CAR-T细胞受体示意图)

Zang团队开发的所有五种CAR-T疗法都使用了相同的新型靶向蛋白:一种与B7-H3结合的单克隆抗体，B7-H3是一种在大多数实体肿瘤及其血管中广泛表达的癌细胞抗原。臧博士此前曾帮助发现B7-H3通过干扰T细胞使肿瘤逃避免疫攻击。

“我们希望我们的car不仅能将T细胞附着在实体肿瘤上，而且还能通过与B7-H3特异性结合来防止B7-H3干扰T细胞攻击和破坏癌细胞及其血管的能力，”Zang博士说。

简单地将CAR-T细胞附着在肿瘤细胞上并不足以杀死它们。car还必须包含一种共刺激蛋白，以便在T细胞与癌细胞接触后帮助激活T细胞。Zang博士的实验室开发的五种CAR-T细胞疗法中，有四种使用了先前部署的共刺激蛋白。但他们的第五种疗法使用了一种从未在CAR-T细胞疗法中使用过的蛋白质。2015年，Zang博士发现T细胞拥有一种他称之为TMIGD2的受体，当受到刺激时，这种受体会激活T细胞。他后来意识到，将TMIGD2结合到CAR-T细胞中可能使它们能够克服实体肿瘤带来的挑战。

“实体肿瘤内部的低氧水平和免疫检查点等因素造成了一个敌对的微环境，可以强烈抑制T细胞的免疫攻击，T细胞也难以穿透实体肿瘤致密的结缔组织网络，”Zang博士说。“使用TMIGD2作为共刺激蛋白似乎有可能给CAR-T细胞激活，它们需要到达癌细胞并在实体肿瘤中持续存在。”

这些新的CAR-T疗法在患有三种实体人类肿瘤的小鼠身上进行了测试:胰腺、肺和胶质母细胞瘤。所有人的T细胞与癌细胞结合的可能性都是一样的，因为他们的car都具有相同的针对B7-H3抗原的新型抗体。最有效的一种同时拥有这种新型抗体和TMIGD2蛋白——一种被臧博士称为TMIGD2优化强效/持久性(TOP) CAR的CAR。

使用TOP CAR的CAR- t疗法被证明最能使患有胰腺、肺和胶质母细胞瘤的小鼠存活。例如，TOP CAR治疗使患有胶质母细胞瘤的9只小鼠中有7只存活，相比之下，任何其他CAR- t疗法的最大存活率为9只小鼠中的3只。在关键的有效性和安全性参数方面，它也更优越。

Zang博士计划进一步将TOP CAR开发成一个“现成的”平台，可以同时靶向B7-H3和其他肿瘤抗原，并且可以很容易地针对许多不同类型的实体肿瘤进行定制治疗。