完成不可能的挑战：“数学显微镜”揭示了新颖、高效的工作记忆机制

　　

加州大学洛杉矶分校健康研究人员发现了一种创造记忆的机制，同时降低代谢成本，即使在睡眠中也是如此。这种有效的记忆发生在大脑中对学习和记忆至关重要的部分，也是阿尔茨海默氏症发病的地方。

这一发现发表在《自然通讯》杂志上。

这听起来是不是很熟悉:你去厨房拿东西，但当你到达那里时，你忘了你想要什么。这是你的工作记忆衰退。工作记忆被定义为当你在做其他事情的时候，在短时间内记住一些信息。我们几乎每时每刻都在使用工作记忆。阿尔茨海默氏症和痴呆症患者有工作记忆缺陷，也会出现轻度认知障碍(MCI)。因此，人们投入了相当大的努力来理解大脑中庞大的神经元网络创造工作记忆的机制。

在工作记忆任务中，被称为新皮层的大脑最外层将感觉信息发送到大脑的深层区域，包括一个被称为内嗅皮层的中心区域，该区域对形成记忆至关重要。内嗅皮层的神经元表现出一系列复杂的反应，这让科学家们困惑了很长时间，并导致了2014年的诺贝尔医学奖，但控制这种复杂性的机制尚不清楚。内嗅皮层是阿尔茨海默病开始形成的地方。

“因此，当新皮层与内嗅皮层对话并将其转化为工作记忆时，理解皮质-内嗅网络中发生了什么样的神奇是至关重要的。”它可以为阿尔茨海默病和相关痴呆以及轻度认知障碍提供早期诊断，”通讯作者、神经物理学家、加州大学洛杉矶分校W. M. Keck神经物理中心和生命物理中心的负责人Mayank Mehta说。

为了解决这个问题，梅塔和他的合著者设计了一种新颖的方法:“数学显微镜（mathematical microscope，生物通注）”。

在物理学的世界里，从开普勒到牛顿和爱因斯坦，数学模型经常被用来揭示我们从未见过甚至想象不到的神奇事物，比如亚原子粒子的内部运作和黑洞的内部。数学模型也用于脑科学，但它们的预测不像在物理学中那样受到重视。原因在于，在物理学中，数学理论的预测需要进行定量测试，而不仅仅是定性测试。

人们普遍认为，这种对数学理论进行定量精确的实验测试在生物学中是不可行的，因为大脑比物理世界复杂得多。物理学中的数学理论非常简单，涉及的自由参数很少，因此实验测试很精确。相比之下，大脑有数十亿个神经元和数万亿个连接，这是数学上的噩梦，更不用说高精度的显微镜了。

该研究的第一作者克里希纳·乔杜里(Krishna Choudhary)博士说:“为了解决这个看似不可能的挑战，设计一个简单的理论，仍然可以高精度地解释体内记忆动态数据的实验数据，我们假设，即使在受试者睡觉或被麻醉的情况下，皮质-内嗅对话和记忆魔法也会发生。”“就像一辆汽车在空转或以每小时70英里的速度行驶时表现得像一辆汽车一样。”

然后，加州大学洛杉矶分校的研究人员做出了另一个大的假设:在睡眠或麻醉期间，整个皮层和内嗅皮层的动态可以被两个神经元捕获。这些假设将数十亿神经元相互作用的问题简化为两个自由变量——从新皮层到内嗅皮层的输入强度和内嗅皮层内循环连接的强度。虽然这使得这个问题在数学上容易处理，但它提出了一个明显的问题——这是真的吗?

梅塔说:“如果我们用体内的数据来定量地测试我们的理论，那么这些只是有趣的数学游戏，而不是对记忆生成魔法的坚实理解。”

该理论的关键实验测试需要托马斯·哈恩(Thomas Hahn)博士进行复杂的实验。哈恩是论文的合著者之一，现任巴塞尔大学(Basel University)教授和临床心理学家。

“内嗅皮层是一个复杂的回路。为了真正验证这一理论，我们需要实验技术，不仅可以高精度地测量神经活动，还可以确定神经元的精确解剖特征。”

哈恩和另一位合著者斯文·伯贝里希(Sven Berberich)博士利用全细胞膜片钳技术测量了体内内嗅皮层中已识别神经元的膜电位，然后利用解剖学技术识别神经元。同时，他们测量了顶叶皮层的活动，顶叶皮层是新皮层的一部分，负责向内嗅皮层发送信息。

“数学理论和复杂的体内数据是必要的，很酷，但我们必须解决另一个挑战——如何将这个简单的理论映射到复杂的神经数据上?”梅塔说。

乔杜里说:“这需要很长一段时间的发展，以产生一种‘数学显微镜’，可以直接揭示神经元在产生记忆时的内部运作。”“据我们所知，以前还没有人这样做过。”

作者观察到，就像海浪形成然后撞击海岸线一样，当人或动物睡觉时，新皮层的信号会在开启和关闭状态之间间隔振荡。与此同时，内嗅皮层就像水中的游泳者，当波浪形成时，它可以向上移动，当波浪退去时，它可以向下移动。数据显示了这一点，模型也捕捉到了这一点。但梅塔说，通过这种简单的匹配，该模型就有了自己的生命，并发现了一种新的记忆状态，即自发性持续不活动。

“就好像有一个波进来，而内嗅皮层说，‘没有波!我要记住，最近没有波浪，所以我要忽略当前的波浪，根本不回应。这是持续的不活动。”“另一种情况是，当皮质波消失时，持续的活动发生，但内嗅神经元记得最近有一个波，并继续向前滚动。”

虽然许多关于工作记忆的理论都表明存在持续的活动，但作者发现，持续的不活动是模型预测到的，以前从未见过。

梅塔说:“持续不活动的好处是，它几乎不消耗能量，不像持续活动需要大量能量。更好的是，持续活动和不活动的结合使记忆容量增加了一倍以上，同时将代谢能量消耗减少了一半。”

乔杜里博士说:“这一切听起来好得令人难以置信，所以我们真的把我们的数学显微镜推向了极限，进入了一个它无法工作的状态。”“如果显微镜是正确的，即使在不寻常的情况下，它也会继续完美地工作。”

这台数学显微镜做出了十几个预测，不仅是关于内嗅，还包括大脑的许多其他区域。令我们完全惊讶的是，数学显微镜每次都有效，”梅塔继续说。“数学理论的预测和实验之间如此近乎完美的匹配在神经科学领域是前所未有的。

梅塔继续说:“这个与实验完美匹配的数学模型是一种新的显微镜。”“它揭示了一些现有显微镜无法看到的东西。不管你给多少神经元成像，它都不会显示出这些。

梅塔说:“事实上，代谢缺陷是许多记忆障碍的共同特征。”梅塔的实验室现在正在跟进这项工作，以了解复杂的工作记忆是如何形成的，以及阿尔茨海默病、痴呆症和其他记忆障碍患者的内嗅皮层出了什么问题。”