破解免疫系统可以延缓衰老——方法如下

我们的免疫系统会随着时间的推移而衰弱，这可以解释衰老的负面影响。

　　

西班牙巴塞罗那Bellvitge生物医学研究所的干细胞研究人员Carolina Florian简直不敢相信她所看到的：她在许多周前用一种以纠正干细胞内某种蛋白质的药物对实验室老年小鼠进行了短暂的治疗，结果老年实验鼠发生了变化，看起来更年轻、更活泼，毛发也更光滑了。然而，当技术人员在另外两个实验室重复她的实验时发现了同样的事情后，她开始相信这种治疗在某种程度上使动物恢复了活力。在2020年和2022年的两篇论文中，她的团队描述了这种方法如何延长老年小鼠的寿命，并使它们适应老年生活。

Florian的回春药的靶标是免疫系统。她治疗的干细胞被称为造血干细胞或血液干细胞(HS细胞)，它会产生所有的免疫细胞。当血液循环时，细胞的混合物遍布每一个器官，影响所有的身体功能。但是造血干细胞的分子组成随着年龄的增长而改变，这就扭曲了它们产生的免疫细胞的平衡。Florian说:“修复它们随着时间的推移而发生的漂移似乎可以解决许多衰老问题——不仅是免疫系统问题，还有身体其他部分的问题。”

今年3月，另一个研究小组表明，恢复两种关键免疫细胞之间的平衡，可以使老年小鼠的免疫系统更年轻，提高动物对疫苗的反应能力，避免病毒感染。 其他科学家用不同的实验方法得出了同样的结论:使免疫系统恢复活力可以使动物体内的许多器官恢复活力，至少在小鼠身上是这样。而且，最有趣的是，有证据表明，免疫系统的衰老实际上可能会推动这些器官的衰老。

帮助人们在晚年保持健康的潜力是诱人的。但将这些知识转化为临床将是一项挑战。研究人员警告说，干扰高度复杂的免疫系统可能是危险的。因此，首先，先驱者们将目光投向了重要而低风险的目标，比如提高老年人对疫苗接种的反应，提高癌症免疫疗法的效率。

加州斯坦福大学医学院的干细胞科学家 Vittorio Sebastiano说:“逆转免疫老化可能控制与年龄有关的疾病的前景是诱人的。”“但我们正在谨慎前行。”

免疫系统的衰老

人体免疫系统是一个复杂的庞然大物，它的众多细胞和分子组成部分共同作用，影响发育，防止感染，帮助伤口愈合，并消除可能癌变的细胞。但随着人们年龄的增长，该系统的组成开始发生变化，它的效果就会下降。随着年龄的增长，人们变得容易感染一系列传染性和非传染性疾病，并且对疫苗的保护作用更有抵抗力。

免疫系统有两个主要组成部分:一个是快速作用的先天系统，它可以不加选择地摧毁入侵的病原体;另一个是更精确的适应性免疫系统，它的组成部分学会识别特定的外来细菌和病毒，并产生针对它们的抗体。

骨髓中的造血干细胞细胞负责产生这两种免疫系统中的免疫细胞。它们分化为两大类——淋巴细胞和髓细胞——它们继续分化。淋巴样细胞主要负责适应性免疫，包括：产生抗体的B细胞、帮助攻击入侵者并协调复杂免疫反应的T细胞、还有自然杀伤细胞，它们会摧毁被感染的细胞。骨髓细胞包括一系列主要参与先天免疫的细胞类型。

随着年龄的增长，免疫系统最早的变化之一是胸腺的萎缩，这种变化在青春期后开始。这个器官是T细胞的熔炉，但当人们到了30多岁时，很多组织已经变成了脂肪，减少了新T细胞的产生，削弱了免疫系统的能力。更重要的是，T细胞的功能随着年龄的增长而改变，它们识别感染因子的能力变得不那么特异性。

不同类型的免疫细胞在血液循环中的比例也会发生变化。骨髓细胞和淋巴细胞的比例明显偏向骨髓细胞，这可以引起炎症。此外，越来越多的免疫细胞变得衰老，这意味着它们停止复制，但不会死亡。

身体中的任何细胞都可能衰老，通常是在被突变破坏时。一旦进入这种状态，细胞就开始分泌炎症信号，给自己打上毁灭的信号。这是一种重要的抗癌和伤口愈合机制，在年轻人中很有效。但是，随着年龄的增长，当太多的损伤积累起来——免疫细胞本身也会衰老——这种机制就会崩溃。衰老的免疫细胞被来自衰老组织的炎症信号所吸引，分泌出自己的炎症分子。因此，它们不仅不能正确清理，而且还会增加炎症，损害周围的健康组织。这种现象被称为“发炎”。“这变成了一种可怕的积极反馈——一种永无止境的破坏之舞。”

有证据表明，这种反馈循环是由免疫系统启动的。明尼阿波利斯明尼苏达大学的Laura Niedernhofer在小鼠身上进行的一系列实验表明，免疫细胞的衰老实际上会导致其他组织的衰老。她的团队尝试使用遗传方法消除了小鼠免疫系统中一种重要的DNA修复酶。这些动物一直健康到成年，但此后，由于无法纠正累积的突变，各种类型的免疫细胞开始衰老。几个月后，肝脏和肾脏等器官中越来越多的细胞也开始衰老，这些器官出现了受损的迹象。当科学家们给这些缺陷小鼠注射年轻健康小鼠脾脏的免疫细胞时，这些影响都被逆转了。所有这些都表明，修复免疫系统老化的特征可能有助于预防或减轻衰老引起的疾病。

对抗衰老

许多科学家正试图从不同的角度做到这一点。许多方法暗示，对免疫系统的短期治疗可能会产生长期影响，将副作用控制在更可控的最低限度。

一种方法是直接处理衰老的免疫细胞，使用药物去除它们或阻断它们分泌的炎症因子。Niedernhofer说:“人们早就知道，衰老的免疫细胞在人体中是非常容易改变的。”“如果你吸烟，它们会上升，如果你锻炼，它们会下降。” 

一些药物——比如被批准用于治疗某些癌症的达沙替尼（dasatinib），以及作为抗氧化剂膳食补充剂销售但未被批准为药物的槲皮素——已知可以减缓与年龄相关的衰老加速，数十项临床试验正在测试它们对各种与年龄相关的疾病的影响。Niedernhofer本人也参与了一项针对老年败血症患者的小型临床试验，这种疾病会随着年龄的增长而变得更加致命。她的团队还在做实验，以评估在许多类型的免疫细胞中，哪一种在推动身体衰老方面最关键，这将有助于设计更精确的治疗方法。她说，两种类型——T细胞和自然杀伤细胞——正在成为关键的竞争者。她计划筛选已经被美国食品和药物管理局批准使用的天然产品和药物，因为它们能够与衰老中的这些免疫细胞相互作用。

Akbar认为，针对炎症本身可能与针对衰老细胞一样有效。他和他的同事们在健康的志愿者身上做了一项研究，使用了一种名为losmapimod的化合物，这种化合物可以阻断一种与炎症分子细胞因子产生有关的酶。他们用这种药物治疗志愿者四天，然后，在一周的过程中，测量他们的皮肤对注射引起水痘的病毒的反应。大多数人在一生中都接触过这种病毒，它经常在体内徘徊。但随着年龄的增长，人们往往会失去对它的免疫力，然后它就会表现为带状疱疹。这种药物将老年志愿者皮肤上的免疫反应恢复到与年轻志愿者相似的水平。在未发表的研究中，Akbar发现3个月后皮肤仍能保持强健。Akbar说:“以这种方式暂时阻断炎症，让免疫系统发挥作用，可能同样会提高老年患者对流感疫苗的反应。”

增强免疫

总部位于马萨诸塞州波士顿的Tornado Therapeutics公司首席执行官、研究员Joan Mannick领导的一系列临床试验证明了在接种疫苗之前启动老年免疫系统的价值。这些试验测试了药物雷帕霉素的类似物和其他具有类似机制的药物，这些药物以免疫系统为目标，被批准用于预防器官移植排斥反应和治疗某些癌症。这些药物阻断了一种被称为mTOR的酶，这种酶对许多生理功能至关重要，并在老年时变得失调。

在接受流感疫苗接种前的几周，试验参与者接受了足够低剂量的药物治疗，以避免副作用。这种新的治疗方案改善了他们对疫苗的反应，并增强了他们的免疫系统抵抗病毒感染的能力。但雷帕霉素会增加对感染的易感性，影响新陈代谢，所以Mannick正在计划用类似的药物进行试验，这些药物可能更安全。“但是有各种不同的方法可以尝试改善免疫系统。”

另一种方法是试图恢复胸腺的功能，以维持新T细胞的产生。华盛顿西雅图弗雷德哈钦森癌症中心的免疫学家Jarrod Dudakov正在研究胸腺细胞的基本生物学，试图弄清楚它们是如何在受到压力攻击后自我再生的。他说:“现在看这种理解如何转化为临床还为时过早。”但他认为，维持胸腺产生大量T细胞的能力将是“基础”。

另一些人则试图通过从多能干细胞中产生胸腺组织以用于最终的移植来对抗衰老。但是Greg Fahy，加州Torrance的Intervene Immune公司的首席科学官说，他认为没有必要等待这些长期前景的实现，因为一种可用的药物——合成生长激素——已经被认为可以使胸腺组织再生。他正在对健康志愿者进行一系列小型研究，使用生长激素作为混合物的一部分。早期的结果表明，参与者表现出功能性胸腺组织水平的提高，他们的表观遗传时钟——衰老的生物标志物——倒退了几年。Fahy现在正在扩大试验范围，以观察鸡尾酒药物是否也能在更大的志愿者群体中改善身体健康。

另一种尚未进入临床的方法是对免疫细胞进行部分重编程，试图让已经衰老的细胞回到过去。这包括在培养皿中短暂地将细胞暴露于已知的转录因子混合物中，这些转录因子可以诱导成年细胞的多能状态。Sebastiano和他的同事已经在人类细胞中证明，这一过程能够纠正随着年龄增长而发生的表观遗传变化。他与他人共同创立了一家初创公司，利用这项技术试图解决CAR-T的癌症疗法中的问题。CAR-T疗法是在体外设计T细胞，以瞄准并摧毁人体的癌症。但是这些T细胞在被送回人体之前就已经衰老了。Sebastiano说，在生产过程中使它们恢复活力将使生产更快、更健壮。

Florian的方法也旨在在体内产生更健康的免疫细胞。血液中的造血干细胞会发生表观遗传变化，随着年龄的增长，它们的生存环境也会发生变化。这导致细胞内的蛋白质更加对称地排列自己——一个被称为极化的过程——这改变了干细胞分化的平衡，使其更倾向于骨髓细胞而不是淋巴细胞。Florian的研究使用了一种叫做CASIN的化合物进行为期四天的治疗，这种化合物抑制了这个过程的一部分来纠正极化，并帮助小鼠活得更长。研究小组发现，将注射了CASIN的老年小鼠体内的HS细胞移植到未接受治疗的老年小鼠体内，也产生了同样的延长寿命的效果。“这很小的一步产生了很大的影响。”Florian下一步希望把她的研究成果带到临床。作为第一个案例研究，她认为她的药物可能会在接受癌症化疗后支持免疫系统的再生。

免疫衰老的研究面临着一些根本性的挑战。所有器官的衰老研究都有一个共同点——无法精确测量衰老。

Sebastiano说:“我们不知道在不同细胞类型的分子水平上衰老意味着什么，这是定量的、可测量的、可预测的。”“没有这些基准，就很难表现出复兴。”去年，一个学者联盟聚集在一起，开始就衰老的生物标志物达成共识——这在科学家寻求监管机构批准抗衰老疗法时将是至关重要的。

另一个挑战是很难确定是什么让一种免疫细胞独一无二。直到最近，人们还很难证明哪些免疫细胞亚型生活在哪里，以及它们如何随时间变化。但是像单细胞RNA测序这样的技术，可以定量测量单个细胞中表达的基因，已经加强了分析。例如，去年11月发表的一项针对不同年龄的小鼠和人类血液中的免疫细胞的大型研究揭示了55个亚群。其中只有12个在8岁时发生了变化。

有了这么多的研究线索，科学家们谨慎地希望免疫系统确实能被证明是健康衰老的关键杠杆。不过，不要指望很快就能长生不老——衰老研究需要很长时间。