PNAS：了解细胞中膜重构的新化学工具

在发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究中，ume研究人员描述了一种类似天然产物的分子，钽酸苷，它可以抑制复合蛋白中两种蛋白质之间的相互作用，从而重塑细胞内的膜。这一发现有助于人们更深入地了解人类细胞中的膜重塑是如何起作用的，以及未来新药的开发。

　　

研究人员描述了一种类似天然产物的分子：Tantalosin，它可以抑制复合蛋白中两种蛋白质之间的相互作用，从而重塑细胞内的膜。这一发现有助于人们更深入地了解人类细胞中的膜重塑是如何起作用的，以及未来新药的开发。 

“我们的研究是利用小分子作为理解复杂生物机制的有价值的化学工具的一个很好的例子。我很高兴能与尤梅夫、斯德哥尔摩和德国的同事们进行一次精彩的合作，”尤梅夫大学化学系教授Yaowen Wu说。

细胞膜由脂质和蛋白质组成，对细胞和胞内细胞器起屏障作用。细胞膜是高度动态的马赛克流体结构，经历不断的重塑。运输所需的内体分选复合体(ESCRT)的任务是重塑细胞内的膜。ESCRT机器在细胞膜需要变形的地方组装，然后形成可以收缩和挤压细胞膜的螺旋蛋白聚合物。

此前，Yaowen Wu教授和他的团队与德国多特蒙德马克斯普朗克研究所合作，发现了一种化学分子——钽氧蛋白，它能诱导一种类似自噬的表型——细胞内的一种自噬过程。钽苷是一种合成分子，灵感来自药用植物金鸡纳的生物碱。他们在用Tantalosin处理过的细胞中观察到一个非常有趣的现象，并进一步研究了Tantalosin在细胞中起作用的分子机制。

该团队与卡罗林斯卡研究所SciLifeLab的化学蛋白质组学核心设施合作，仔细研究了Tantalosin的潜在细胞靶点。

“令我们惊讶的是，我们发现自噬相关的蛋白质都不在潜在目标列表上。然而，ESCRT复合物中的IST1蛋白被鉴定并验证为Tantalosin的细胞靶点。我们很高兴能够破译ESCRT复合物和自噬之间的这种意想不到的联系，”第一作者Anastasia Knyazeva说。

研究人员使用一系列生化和细胞生物学方法描述了这种机制。当他们在溶液中研究蛋白质-蛋白质相互作用时，他们发现Tantalosin完全阻止了IST1与其结合伙伴CHMP1B之间的相互作用。

“然后，我们与来自尤梅夫大学Lars-Anders Carlson实验室的博士生Kasturika Shankar合作，使用透射电子显微镜仔细观察了这两种蛋白质。有趣的是，Tantalosin破坏了有序的IST1-CHMP1B细丝的形成。”

此外，研究人员观察了细胞内部，发现Tantalosin迅速破坏了细胞表面受体回到细胞表面的循环。这种特性可能对治疗由细胞表面受体驱动的某些类型的癌症有潜在的好处。

在这项研究中，研究人员发现LC3蛋白，通常是自噬的标志，在Tantalosin治疗期间与内体膜相连。有趣的是，没有观察到典型的自噬降解。相反，他们发现这个过程遵循一个非规范的自噬途径。

“我们相信Tantalosin可以成为一种独特的分子，有助于理解LC3与内体膜非规范结合的新功能。我们希望进一步的研究将揭示lc3 -膜结合及其相关蛋白在膜变形过程中的作用，”Anastasia Knyazeva说。