科学家发现脑癌新的免疫抑制机制

Wistar研究所的Filippo Veglia博士发现了胶质母细胞瘤(一种严重且经常致命的脑癌)抑制免疫系统的关键机制，从而使肿瘤能够不受人体防御系统的阻碍生长。

　　

Wistar研究所助理教授Filippo Veglia博士及其团队发现了胶质母细胞瘤-一种严重且通常致命的脑癌-如何抑制免疫系统的关键机制，从而使肿瘤能够不受人体防御的阻碍生长。该实验室的发现发表在《免疫》杂志上的论文《葡萄糖驱动的组蛋白乳酸化促进胶质母细胞瘤中单核细胞来源的巨噬细胞的免疫抑制活性》上。

“我们的研究表明，癌症自我保护的细胞机制，如果得到充分了解，可以非常有效地用于对抗这种疾病，”Veglia博士说。“我期待着未来对胶质母细胞瘤中免疫抑制代谢驱动机制的研究，我希望我们能继续了解如何最好地理解和对抗这种癌症。”

到目前为止，人们对单核细胞来源的巨噬细胞和小胶质细胞如何在胶质母细胞瘤中产生免疫抑制的肿瘤微环境知之甚少。Veglia实验室研究了胶质母细胞瘤免疫抑制的细胞“机制”，发现随着胶质母细胞瘤的进展，单核细胞来源的巨噬细胞数量超过小胶质细胞，这表明单核细胞来源的巨噬细胞最终成为肿瘤微环境中的大多数，有利于癌症逃避免疫反应的目标。事实上，在临床前模型和患者中，单核细胞衍生的巨噬细胞，而不是小胶质细胞，阻断了T细胞(破坏肿瘤细胞的免疫细胞)的活性。研究小组通过人工减少单核细胞来源的巨噬细胞数量来评估胶质母细胞瘤的临床前模型，证实了这一发现。正如小组所料，肿瘤微环境中恶意巨噬细胞较少的模型相对于标准胶质母细胞瘤模型显示出更好的结果。

胶质母细胞瘤在所有源自大脑的恶性肿瘤中所占的比例略高于一半，被诊断患有这种癌症的患者的预后相当差:只有25%被诊断为胶质母细胞瘤的患者能存活一年以上。胶质母细胞瘤由于其在大脑中的位置和其免疫抑制的肿瘤微环境而具有固有的危险性，这使得胶质母细胞瘤对有希望的免疫治疗具有耐药性。通过编程某些免疫细胞，如巨噬细胞(如单核细胞来源的巨噬细胞和小胶质细胞)，使其对肿瘤起作用，而不是对肿瘤起作用，胶质母细胞瘤为自己培养了一个肿瘤微环境，使癌症能够在躲避抗癌免疫反应的同时积极生长。

在确认了单核细胞衍生的巨噬细胞的作用后，Veglia实验室随后试图了解癌症相关免疫细胞是如何对抗免疫系统的。他们对所研究的巨噬细胞进行了测序，以观察细胞是否有任何异常的基因表达模式，从而指出哪些基因可能在免疫抑制中起作用，他们还研究了巨噬细胞的代谢模式，以观察巨噬细胞的非标准基因表达是否与代谢有关。

该团队的双基因表达和代谢分析将他们引向了葡萄糖代谢。通过一系列测试，Veglia实验室能够确定单核细胞来源的巨噬细胞具有增强的葡萄糖代谢和表达GLUT1, GLUT1是葡萄糖的主要转运体(一种关键的代谢化合物)，通过释放白细胞介素-10 (IL-10)来阻断T细胞的功能。研究小组证明，胶质母细胞瘤干扰这些巨噬细胞的糖代谢诱导了它们的免疫抑制活性。

研究小组发现，巨噬细胞葡萄糖代谢驱动的免疫抑制效力的关键在于一个被称为“组蛋白乳酸化”的过程。组蛋白是基因组中的结构蛋白，在基因(如IL-10)在何种环境下表达中起着关键作用。作为快速葡萄糖代谢细胞，单核细胞来源的巨噬细胞产生乳酸，这是葡萄糖代谢的副产物。组蛋白可以“乳酸化”(即乳酸被纳入组蛋白)，从而组蛋白的组织进一步促进IL-10的表达，而IL-10是由单核细胞来源的巨噬细胞有效产生的，可以帮助癌细胞生长。

但是如何才能停止葡萄糖驱动的单核细胞源性巨噬细胞的免疫抑制活性呢?Veglia博士和他的研究小组发现了一个可能的解决方案:PERK，一种在巨噬细胞中调节葡萄糖代谢和GLUT1表达的酶。在胶质母细胞瘤的临床前模型中，靶向PERK损伤了巨噬细胞的组蛋白乳酸化和免疫抑制活性，并结合免疫治疗阻断了胶质母细胞瘤的进展，并诱导了长期免疫，保护大脑免受肿瘤再生长——这表明靶向PERK-组蛋白乳酸化轴可能是对抗这种致命脑癌的可行策略。