Science回答一个经久不衰的问题是：癌细胞基因组是如何变得如此糟糕的

通过对人类乳腺和肺细胞的研究，约翰霍普金斯大学医学院的科学家们表示，他们已经绘制出了一条分子通路，可以诱使细胞走上一条危险的道路，即多次复制其基因组，这是癌细胞的一个标志。

　　

约翰霍普金斯大学医学院的科学家们利用人类乳腺和肺细胞绘制出了一条分子途径，它能诱使细胞走上基因组复制过多的危险道路，而这正是癌细胞的特征。

这项研究结果发表在5月3日的《科学》杂志上，揭示了一组分子和酶触发和调节所谓的“细胞周期”时出现的问题。“细胞周期”是细胞遗传物质产生新细胞的重复过程。

研究人员表示，这些发现可用于开发阻断细胞周期障碍的疗法，并有可能阻止癌症的生长。

为了复制，细胞遵循一个有序的程序：首先复制它们的整个基因组，然后分离基因组副本，最后将复制的DNA均匀地分成两个“子”细胞。

人类细胞每条染色体各有23对——一半来自母亲，一半来自父亲，包括性染色体X和Y——总共46对，但已知癌细胞会经历一种中间状态，染色体数量是母亲和父亲的两倍——92对染色体。这是怎么发生的是个谜。

在癌症领域的科学家中，一个经久不衰的问题是：癌细胞基因组是如何变得如此糟糕的？约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学副教授Sergi Regot博士说。“我们的研究挑战了细胞周期的基本知识，并使我们重新评估我们对周期如何调节的看法。”

Regot说，在复制基因组后受到压力的细胞会进入休眠或衰老阶段，并错误地冒着再次复制基因组的风险。

一般来说，这些休眠细胞在被“识别”为有缺陷后，最终会被免疫系统清除。然而，有时候，尤其是随着人类年龄的增长，免疫系统无法清除这些细胞。如果任由这些异常细胞在体内游荡，它们就会再次复制自己的基因组，在下一次分裂时打乱染色体，然后癌细胞就开始生长了。

为了弄清细胞周期中出错的分子途径的细节，Regot和研究生研究助理Connor McKenney把重点放在了乳腺导管和肺组织的人类细胞上。原因是这些细胞通常比体内其他细胞分裂得更快，增加了观察细胞周期的机会。

Regot的实验室专门研究单个细胞的成像，这使得它特别适合于发现极少数没有进入休眠阶段并继续复制其基因组的细胞。

在这项新研究中，研究小组仔细检查了数千张单细胞分裂过程中的图像。研究人员开发了发光的生物传感器来标记细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)，这种酶以其调节细胞周期的作用而闻名。

他们发现多种cdk在细胞周期的不同时间被激活。在细胞暴露于环境压力源后，如破坏蛋白质生产的药物、紫外线辐射或所谓的渗透压力(细胞周围水压的突然变化)，研究人员发现cdk4和cdk6的活性下降。

然后，5到6小时后，当细胞开始准备分裂时，cdk2也被抑制了。在这一点上，一种叫做后期促进复合物(APC)的蛋白质复合物在细胞分离和分裂之前的阶段被激活，这一步骤被称为有丝分裂。

Regot说:“在研究中的压力环境中，APC激活发生在有丝分裂之前，而通常已知它只在有丝分裂期间激活。”

大约90%的乳腺和肺细胞在受到任何环境压力时都会离开细胞周期，进入安静状态。

在他们的实验细胞中，并不是所有的细胞都安静下来。

研究小组观察到，大约5%到10%的乳腺细胞和肺细胞重新进入细胞周期，染色体再次分裂。

通过另一系列的实验，研究小组将所谓的应激激活蛋白激酶活性的增加与少数细胞绕过安静阶段并继续加倍其基因组的细胞联系起来。

Regot说，目前正在进行临床试验，用阻断CDK的药物来测试DNA损伤剂。“药物组合可能会刺激一些癌细胞复制两次基因组，产生异质性，最终产生耐药性。”

Regot说:“可能有药物可以阻止APC在有丝分裂前激活，防止癌细胞复制其基因组两次，阻止肿瘤阶段的进展。”

其他参与这项研究的研究人员包括约翰霍普金斯大学的Yovel Lendner、Adler Guerrero-Zuniga、Niladri Sinha、Benjamin Veresko和Timothy Aikin。