综述|Warburg效应如何导致癌细胞去分化的关键见解

　　

在1923年，德国生物化学家和细胞生理学家奥托·H·瓦堡（Otto H. Warburg）取得了一项开创性的发现：肿瘤即使在氧气充足的情况下，也会大量消耗葡萄糖，并将葡萄糖发酵成乳酸，这一现象被称为“有氧糖酵解”。这一现象后来在1970年代被埃弗拉姆·拉克尔（Efraim Racker）命名为“瓦堡效应”，至今仍是癌症研究中的关键点。瓦堡效应引起的葡萄糖摄取增加是正电子发射断层扫描（PET）检测肿瘤的基础。然而，仍有两个关键问题尚未得到解答：1. 为什么癌细胞会排出乳酸而不是利用乳酸进行生物合成和能量生产？2. 我们如何战略性地针对瓦堡效应进行治疗？

近年来，肿瘤代谢和表观遗传学领域的快速发展逐渐使我们能够解开瓦堡效应这一百年谜题。今年是瓦堡效应发现一百周年。本综述旨在概述当前对瓦堡效应的理解，并强调表观遗传学是代谢重编程和细胞去分化之间的关键联系。鉴于这种联系，使用线粒体解偶联剂激活线粒体呼吸作为一种有前景的治疗手段，可以重塑癌症表观基因组，激活癌细胞分化，并有可能治愈癌症。

研究人员已经揭示了Warburg效应如何通过表观遗传重编程导致癌细胞去分化的关键见解。这一发现可能为靶向细胞代谢的癌症治疗开辟了新的途径。

在Otto Warburg首次描述癌细胞进行糖酵解而不是氧气呼吸的现象(即使在富氧环境中)一个世纪之后，所谓的Warburg效应仍然是理解癌症代谢的基本要素，也是通过PET扫描检测肿瘤的关键因素。研究人员现在已经公布了这种效应如何显著影响癌细胞行为和治疗结果的新细节。

最近的研究进展已经确定，当线粒体受损时，它们就不能正常工作，从而触发细胞内的一系列代谢重编程。这种重编程不仅是能量生产的转变，而且对细胞的表观遗传景观产生了重大影响。这些表观遗传变化导致去分化，特化的成熟细胞恢复到不太特化的茎样状态。这一过程至关重要，因为它允许癌细胞快速繁殖并抵抗常规治疗，导致肿瘤的侵袭性生长和恶性肿瘤的增加。此外，最近的研究强调，随着细胞老化，线粒体DNA中的突变如何积累，加剧了线粒体功能障碍。这种积累与促进癌变表型的代谢变化直接相关。通过将这些点联系起来，该综述提供了一个清晰的途径，表明线粒体功能障碍如何通过Warburg效应通过表观遗传机制导致基因表达和细胞行为的变化。斯坦福大学首席研究员、助理教授Jiangbin Ye博士说：“我们的研究在理解Warburg效应在癌症进展中的作用方面取得了重大突破。通过将代谢变化与表观遗传修饰联系起来，我们现在可以针对这些途径来潜在地逆转癌细胞的去分化。”

这项研究不仅重新审视并证实了Warburg的理论，而且还为对抗癌症开辟了令人兴奋的新途径，将代谢操纵与传统治疗方法相结合，有可能显著提高患者的治疗效果。

Jiang, H., et al. (2024). The Warburg effect drives dedifferentiation through epigenetic reprogramming. Cancer Biology & Medicine. doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0467.