CARM1促细胞周期：基因表达和乳腺癌发生发展的新机制

　　

蛋白质精氨酸甲基转移酶CARM1，又名PRMT4，是一种I型精氨酸甲基转移酶，催化蛋白质中精氨酸残基的单甲基化和不对称二甲基化。迄今为止，CARM1已被报道可以甲基化组蛋白H3以及大量具有不同功能的非组蛋白，包括转录因子、转录辅助因子、RNA聚合酶II、代谢酶以及RNA结合蛋白等，并在多种细胞生理活动，例如转录调控、DNA损伤应答、RNA剪接、细胞周期调控以及细胞分化中发挥着关键调控作用。异常的CARM1表达也被认为与癌症等多种人类疾病相关。然而，CARM1行使其重要调控功能的关键底物蛋白并未被完全鉴定。

2024年4月27日，刘文教授团队在Nucleic Acids Research杂志上在线发表题为“CARM1 hypermethylates the NuRD chromatin remodeling complex to promote cell cycle gene expression and breast cancer development”的研究成果，揭示了CARM1“高度甲基化”NuRD染色质重塑复合物成员GATAD2A/B促进细胞周期相关基因表达和乳腺癌发生发展的新机制。这是刘文教授团队继通过“甲基化修饰组学”系统鉴定CARM1的底物群并揭示其修饰底物的特殊性（hypermethylation：高度甲基化，即成簇的精氨酸被甲基化）之后（Theranostics. 2020; 10(8): 3451-3473），在CARM1的关键底物及促癌机制研究方面的又一个重要的发现。

在此研究中，为了寻找CARM1发挥其生物学功能的关键底物，团队通过质谱鉴定出CARM1结合的蛋白，并进一步和CARM1底物群进行重合分析，发现CARM1可以与染色质重塑复合物NuRD中的成员GATAD2A/2B直接相互作用，并且CARM1可以“高度甲基化” GATAD2A/2B中的成簇精氨酸（7个精氨酸位点）。ChIP-seq和RNA-seq表明CARM1与NuRD复合物共同定位在基因启动子区域，调控大量细胞周期相关基因的转录激活，并促进细胞周期从G1到S期的转变。这种对基因转录激活以及细胞周期转换的调控依赖于CARM1对GATAD2A/2B的甲基化。为了进一步解析CARM1介导GATAD2A/2B甲基化以及基因转录激活的临床意义，团队聚焦于乳腺癌，发现CARM1和GATAD2A/2B在乳腺癌临床样本中高表达，并且敲低CARM1和GATAD2A/2B可以显著地抑制体外乳腺癌细胞增殖以及小鼠模型中移植瘤生长。CARM1小分子抑制剂（EZM2302和TP-064）能有效抑制CARM1介导的GATAD2A/2B甲基化，CARM1/NuRD与染色质的结合，细胞周期相关基因的表达以及体外乳腺癌细胞的增殖和小鼠模型中移植瘤生长。这些发现揭示了一个依赖于CARM1“高度甲基化”关键染色质重塑复合物NuRD的基因群，并且靶向NuRD甲基化为乳腺癌临床治疗提供了一种有前景的治疗策略。

刘文教授为文章的最后通讯作者，团队成员陈雪博士等为文章的共同第一作者。

论文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae329/7659309