父亲微生物组的扰动影响后代的适应性

父亲的肠道微生物群影响后代健康父亲的肠道微生物群会影响后代的健康，增加…

　　

父亲的肠道微生物群会影响后代的健康，增加低出生体重、严重生长受限和过早死亡的风险。

精子以DNA序列和表观遗传信息(非DNA序列)的形式将遗传信息传递给下一代。表观遗传成分(包括染色质状态、小rna和大分子物质)可以在孕前环境中被修饰并影响后代表型。然而，哺乳动物父系遗传和表观遗传影响的程度和潜在机制尚不清楚，环境因素如何汇聚并向生殖细胞发出信号也不清楚。

肠道微生物群在将环境信号整合到宿主反应中所起的主导作用日益得到认可。事实上，哺乳动物一生都与肠道微生物群在一起，肠道微生物群在新陈代谢、激素功能和免疫中起着重要作用，这意味着宿主使用健康的微生物群来最大限度地提高适应性。然而，肠道微生物群的组成仍然受到环境因素(如饮食和药物)的深刻影响，因此，与现代化相关的肠道微生物群多样性的丧失对人类健康构成风险。

尽管越来越多的证据表明肠道菌群失调可以引发多种组织的生理反应，但我们对肠道菌群失调对生殖细胞的影响知之甚少。

2024年5月1日，欧洲分子生物学实验室(EMBL)的研究人员在著名的学术期刊《Nature》上发表了一项名为《Paternal microbiome perturbations impact offspring fitness》的研究。

该研究证实，雄性小鼠肠道微生物群的破坏可能会影响其后代的健康，增加后代出生体重低、严重生长受限和过早死亡的风险。该研究定义了雄性“肠道-生殖轴”调节机制，该机制对环境暴露敏感，并通过影响胎盘功能来调节后代的适应性。

在这项研究中，研究小组使用可自由获得的不可吸收抗生素(nABX)建立了等基因雄性小鼠肠道微生物群失调的诱导模型。这些nABX不能穿透胃肠道上皮细胞，因此任何生殖反应都反映了肠道微生物群的急性破坏，而不是全身药物暴露。

16S核糖体RNA测序显示，6周的低剂量nABX治疗导致肠道微生物群的多样性、丰度和丰富度显著下降，这种变化是可逆的，并在停止nABX治疗8周后逐渐恢复。六周nabx诱导的肠道菌群失调对男性体重、生育能力或存活率没有显著影响。此外，质谱法在循环血液和睾丸中未检测到nABX，证实了它们在肠道中的特异性作用。

进一步的研究表明，这些肠道菌群失调的雄性小鼠的后代更有可能出现低出生体重、严重生长受限和过早死亡。

这些后代的疾病风险增加是由通过生殖细胞传播的广泛的肠道微生物群紊乱引起的，但可以通过在受孕前恢复父亲的肠道微生物群来减轻。这种影响与男性生殖系统对肠道菌群失调的反应有关，包括激素信号受损和睾丸代谢物特征改变。研究小组认为，这种反应可能会增加胎盘功能不全的风险。在受孕前恢复被破坏的父亲微生物群可以降低与父亲肠道微生物群失调相关的后代健康不良的风险。这一发现表明，与父亲肠道菌群失调相关的后代健康恶化是一种表观遗传效应，而不是遗传效应。

最后，研究小组指出，肠道微生物群是雄性小鼠孕前环境和后代健康之间的关键界面。这些发现强调了理解环境因素如何跨尺度影响复杂生物系统的重要性——从直接分子反应到代际疾病易感性。