Cell：空间多组学揭示胶质瘤的有序/无序结构

　　

脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤。我国的脑胶质瘤发病率为5-8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。不过，胶质瘤不仅在不同个体之间存在异质性，在肿瘤内部同样存在异质性，这阻碍了有效疗法的开发。

近日，来自以色列、美国、德国和瑞士的研究人员综合利用空间转录组学、空间蛋白质组学和计算方法来确定脑胶质瘤的细胞状态和结构。他们鉴定出细胞状态结构不同的区域，这些区域似乎反映了肿瘤组织的缺氧状况。

这篇题为“Integrative spatial analysis reveals a multi-layered organization of glioblastoma”的论文于4月22日发表在《Cell》杂志上。

作者在文中写道：“这项研究为我们深入了解胶质瘤生态系统增添了一个空间维度，也许有助于治疗方法的开发。”

在这项研究中，研究人员利用10x Genomics Visium平台对19个胶质瘤样本进行空间转录组学分析，利用Akoya CODEX技术对另外十几个样本进行空间蛋白质组学分析，再结合已发表的13个高级别胶质母细胞瘤（GBM）病例的Visium空间转录组学数据。

通过整合这些数据，研究团队区分了结构化和无序化的胶质瘤形式，它们沿着连续体分布，与缺氧水平的增强或减弱相吻合。举例来说，除了共享特定细胞状态的局部细胞簇之外，空间图还突出了彼此相邻的细胞状态，而结构化肿瘤区域则显示出分层的细胞状态。

“尽管组织有序在直觉上可能与正常生理相关，而混乱则让人联想到侵袭性肿瘤表型，但我们注意到，缺氧和坏死以及癌症状态结构是高级别胶质瘤的特征，”他们解释说。

“这种结构可能意味着药物或免疫细胞无法进入某一（几）层，”他们补充说，“从而对特定疗法产生耐药性。”

研究人员重点描述了由五个细胞状态层次组成的整体结构：缺氧/坏死生态位；缺氧邻近状态层；以血管生成免疫中枢为特点的状态层、神经发育/GBM状态层；以及正常脑细胞状态层。

另一方面，在几乎没有缺氧迹象的肿瘤切片中，研究人员观察到带有不同细胞状态表达特征的细胞往往杂乱无章地混在一起，这表明缺氧以及缺氧细胞的存在有助于建立肿瘤的有序结构。

“我们对脑胶质瘤进行了广泛的空间描述，在多个尺度上展示了立体空间结构，其中缺氧作为组织者发挥了重要作用，而没有缺氧的区域则相对无序，”作者报告称。

此外，研究人员还梳理了带有野生型或突变型IDH基因的胶质瘤和胶质母细胞瘤中的特征。

他们注意到，带有IDH基因突变的低级别胶质瘤往往结构无序，缺少缺氧标志物，而在带有非典型IDH突变的胶质瘤中，缺氧水平升高，空间结构特征更加明显。

研究团队认为，与只关注空间转录组数据的研究相比，结合空间转录组和蛋白质组的方法似乎能够更详细地了解肿瘤内发生的过程。

总的来说，这项研究为胶质瘤的细胞状态结构提供了一个概念框架，强调了缺氧是远程组织者。