Nature Immunology：基因炎性疾病的蛋白质鉴定

科隆大学的科学家发现线性泛素组装复合体(LUBAC)对适当的免疫反应至关重要，并展示了靶向治疗干预在管理免疫失调方面的潜力/发表在《自然免疫学》上

　　

由科隆大学CECAD衰老研究卓越集群的hirosugu Oda博士领导的研究小组发现了一种特定蛋白质复合物在某些形式的免疫失调中所起的作用。这一结果可能会导致新的治疗方法，旨在减少自身炎症，并“修复”患有这种蛋白质复合物遗传功能障碍的患者的免疫系统。这项名为“双等位基因人类SHARPIN功能丧失诱导自身炎症和免疫缺陷”的研究发表在《自然免疫学》杂志上。

LUBAC是由HOIP、HOIL-1和SHARPIN蛋白组成的线性泛素组装复合物，长期以来被认为在维持免疫稳态中起着关键作用。先前在小鼠模型上进行的研究已经阐明了SHARPIN丢失的深远影响，由于皮肤细胞过度死亡导致严重的皮炎。然而，直到现在，SHARPIN缺乏对人类健康的具体影响仍然难以捉摸。

研究小组首次报道了两名SHARPIN缺乏的人类个体，他们表现出自身炎症和免疫缺陷的症状，但出乎意料的是，没有表现出相关动物模型所显示的皮肤问题。在进一步的研究中，这些个体显示出一种对免疫反应至关重要的途径，即所谓的受损的典型NF-κB反应。他们还表现出对肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员介导的细胞死亡的易感性增加。用抗肿瘤坏死因子(anti-TNF)疗法治疗一个sharpin缺陷个体，特异性抑制tnf诱导的细胞死亡，导致细胞水平和临床表现的自身炎症完全消退。

研究表明，过度和不受控制的细胞死亡在人类遗传炎症疾病中起着关键作用。Oda的研究小组将SHARPIN缺乏作为人类遗传炎症疾病的新成员，他们建议将其命名为“细胞死亡的先天错误”。

防止免疫失调

这项研究是由美国国立卫生研究院(NIH)丹·卡斯特纳博士的实验室发起的。那里的科学家有机会看到一位患有儿童期不明原因发热、关节炎、结肠炎和免疫缺陷的患者。在获得知情同意后，他们对患者及其家属进行了外显子组测序，发现患者的SHARPIN基因存在有害的遗传变异，导致SHARPIN蛋白水平无法检测到。他们进一步揭示，在细胞培养皿和患者活检中，患者细胞显示出细胞死亡的增加倾向。研究小组进一步观察到，由于B细胞死亡增加，淋巴细胞生发中心的发育明显减少。淋巴细胞生发中心是腺样体中专门的微结构，对我们免疫系统中B细胞的成熟至关重要，从而产生抗体。这些发现解释了患者的免疫缺陷，并强调了LUBAC在人类免疫稳态中的关键作用。

“我们的研究强调了LUBAC在防止免疫失调方面的关键重要性。通过阐明LUBAC缺乏的分子机制，我们为旨在恢复免疫稳态的新治疗策略铺平了道路，”该研究的主要作者Oda说。他补充说:“在我们第一次见到SHARPIN缺乏的病人之前，他已经依赖轮椅很多年了。他的脚踝发炎了，疼得走不动路。基因诊断使我们能够针对他的病情的正确分子途径。”自从接受抗肿瘤坏死因子治疗以来，该患者已无症状近7年。“作为一名临床医生和一名科学家，我很高兴有机会通过我们的研究对一位患者的生活产生积极影响，”小田总结道。

该研究由德国研究基金会通过CRC1403(“免疫、炎症和疾病中的细胞死亡”)、弗里茨-蒂森基金会和美国国立卫生研究院资助。