清华大学药学院王钊教授发文解码衰老：从进化的角度审视非进化事件

　　

解码衰老： 从进化的角度审视非进化事件

研究背景介绍

衰老是我们共同面临的挑战。随着科技的进步和医疗条件的改善，人类的平均预期寿命不断延长，老龄化社会的到来使得加深对衰老的理解和研究变得尤为重要。2024年4月19日，清华大学药学院王钊教授及其团队受邀在《中国科学·生命科学》（SCIENCE CHINA Life Sciences）期刊在线发表了观点性文章“Decoding Aging: Examining the Non-Evolutionary Event from an Evolutionary Perspective”，提出一个从全新的视角来理解人类的衰老过程，挑战了传统的老年学研究。

从进化的角度重新解读衰老

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首先，该文从进化的角度将人类衰老定义为生殖期结束后的生命阶段。与传统的认知不同，衰老并不是所有物种都会经历的生命阶段，在野外，相当大比例的动物种群，包括人类祖先群体，很少能活到衰老阶段。更常见的是，个体在生殖能力下降和衰老到来之前，就因疾病、捕食和其他环境危险因素而死亡。从进化的角度，王钊教授进一步明确了人类“衰老”的定义：机体在生殖期后随增龄而发生的正常功能和/或形态的退行性改变。

进化为了保证物种的进化速率以适应不断变化着的环境而确立了生物寿命的上限(即极限寿命)，但严格说衰老本身并不属于进化事件，因为自然选择在生殖期后就不再发挥作用了。王钊教授用一个形象的比喻来描述自然选择在衰老阶段的“惯性”作用（图1）：就像赛车在越过终点线（生殖期结束）后，赛车手不再踩油门，但也没有踩刹车，赛车由于惯性继续向前滑行，衰老就类似于这种“惯性滑行”，能够滑行多远、持续多久与当时的车况、路况、环境条件等诸多因素有关，而惯性滑行的最终停止意味着生命的终结。因此，衰老是进化的附带结果，而非直接结果；是自然选择的惯性而非自然选择本身在起作用。

王钊教授认为，正是由于衰老不属于进化事件，我们才能对衰老过程进行干预。我们常说的“抗衰老”，本质上是在延缓衰老阶段的生理功能下降，这是通过压缩整个生命周期内的患病期和失能期，从而延长健康寿命来实现的。

图1 进化的惯性作用示意图

在老龄化之上：

追求长寿的过程中优先考虑健康

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在对不同灵长类物种之间的生活史进行比较分析后（图2），我们可以看出，与其它灵长类动物相比，人类具有显著延长的生殖期后寿命（Post-reproductive lifespan, PRLS），即衰老期。在自然界中，PRLS并不常见，自然条件下的灵长类动物往往在生殖期结束后不久即死亡，它们仍然主要受到自然选择的影响。可见人类平均预期寿命的显著延长，主要归因于生殖期后寿命的延长。最近三百年来人类公共卫生事业的发展和医疗水平的进步在延长人类平均预期寿命方面发挥了重要作用。

图2 灵长类生活史比较图

从进化的观点来看，大规模的人类衰老是近几百年才出现的一个相对较新的现象。虽然人类预期寿命有了显著提高，但仔细分析我们可以发现，人类生活史的整体节奏基本没有发生变化（图3）。幼儿一岁蹒跚学步，两岁呀呀学语，少女二七初潮，妇人七七绝经，有文字记载以来这个节奏基本上没改变。在工业化时代之前，相当多的个体可能无法存活到生殖期结束。现代公共卫生和医药科技的进步让我们能存活到生殖期结束，步入衰老期，尽享完整的生活史。

图3 人类生活史的演化示意图

该文认为，我们不能仅仅关注整体寿命的延长，更应该关注健康寿命。正是健康寿命与整体寿命之间的差异导致了人口老龄化负担的加剧。由于老龄人口中相当比例的人群患有慢性疾病，导致医疗费用随着年龄增长而上升，随着人口预期寿命的延长，社会医疗保健系统的经济负担也在增加。王钊教授提出，老年学应不仅仅着力于时序寿命的延长，还应延长健康寿命，老龄化研究和政策的制定也应更关注老年人群晚年生活质量和福祉的提高。理想的状态是让人口的生存曲线展现“矩形化”（图4），让人口的死亡率更加集中在极限寿命周围。

图4 人口生存曲线示意图

当前衰老研究模型的局限性

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目前，许多模型动物被用于衰老研究。秀丽隐杆线虫以其体积小、生命周期短、细胞结构简单、易于进行遗传操控对寿命相关研究做出了巨大贡献。当面临环境压力时，秀丽隐杆线虫会进入滞育状态，从而显著延长表观寿命（图 5）。

图5 线虫生活史

然而，秀丽隐杆线虫寿命的延长是通过延长发育阶段来实现的（图 6），这与人类通过延长生殖期后的阶段来延长寿命的方法有着本质区别。这表明将线虫作为衰老研究模型存在固有的局限性。使线虫寿命大幅延长的因素可能并不适用于人类，因为通过延长发育期来延长寿命对人类来说并不可行。线虫可用于寿命研究而并不适合进行衰老研究。

对某些果蝇长寿株来说，寿命的延长主要发生在生殖期，这反映了生殖和寿命之间的权衡。虽然果蝇是研究生殖和寿命之间权衡的可行模型，但对于以延长健康寿命和干预生殖期后阶段为重点的人类衰老研究来说，它们也不是理想的动物模型，因为果蝇的生殖期后寿命并不明显。

尽管许多研究通过改变秀丽隐杆线虫和果蝇的生活史成功地延长了它们的寿命，但这些延长主要发生在衰老之前的生命阶段。王钊教授认为，这些模型与人类衰老有着本质区别，人类衰老的重点是延长生殖期后的生命阶段。这一根本区别可能是许多研究成果无法从模式生物转化而为人类所用的原因。实验室饲养的小鼠、大鼠、狗以及非人灵长类动物等是很有希望的衰老研究模型。在实验室的饲养条件下，这些模式生物生殖期后的生命阶段可被观测到，并在生理和遗传方面与人类更为相似，对于衰老研究而言，是更加合适的模式生物。

图6 不同滞育期线虫的生活史示意图

结论

近年来，涌现了许多有望实现某种形式永生的技术，如数字永生；蓬勃发展的再生医学与生物技术，有可能延长人类寿命，甚至突破极限寿命。虽然这些干预手段的益处是公认的，但这些技术带来的获益并不属于群体的、可遗传的进化事件，因此不在本文的讨论范围之内。

人类平均预期寿命的延长与公共卫生领域的进步密切相关，人类衰老期的出现主要是在工业革命之后，因此从进化的视角理解人类生活史的动态变化对深入了解长寿机制的重要意义。该观点性文章中认为，尽管目前有许多衰老研究模型，如线虫和果蝇等模式生物，但这些模型主要关注于生殖前期或生殖期的寿命延长，而对人类更为关注的生殖后期寿命延长研究帮助有限。这一观点强调了我们需要重新思考现有的衰老研究模型，并探索更贴近人类生理和生活史的实验系统。

此外，王钊教授提出了一个关于衰老的全新理念：衰老不应被视为生命中不可避免的衰退阶段，因为抗衰老实质并不是抗死亡，而是通过科学的方式来管理和优化衰老的一个过程。他强调了追求健康、充满活力的晚年生活的重要性，这不仅关乎个体的健康和幸福，也关乎社会的繁荣与和谐。因此，抗衰老战略的目标应从仅仅延长寿命转变为提高生殖期后延长阶段的生活质量，注重优雅、健康地衰老，实现老而不衰的健康老龄化目标。

本文凝练了王钊教授数十年对于衰老的深度思考，从进化角度审视衰老这一非进化事件，他对人类衰老进行了定义：人类衰老是成熟期后随增龄发生的机体功能/形态的退行性改变。他提出衰老是随机事件而不是进化事件，是自然选择的惯性作用结果。他强调衰老干预的目标是健康老龄化而不仅仅是生理寿命的延长。相信随着衰老生物学研究的进展与突破，健康老龄化的目标将不再遥远，每个人都能享有一个充满活力、尊严和满足的晚年生活。

致谢

清华大学药学院王钊教授为本文通讯作者，药学院2019级博士生郭彦南为文章第一作者，国家卫健委老年医学研究所蔡剑平教授为本工作提供了重要帮助。本工作得到了国家自然科学基金、清华大学春风基金的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1007/s11427-023-2579-1