Cell子刊挑战旧理论:创新显微镜揭示阿尔茨海默病治疗新途径

加州大学圣地亚哥分校的研究人员将脂质代谢变化与阿尔茨海默病的进展联系起来，通过靶向AMPK酶来破坏大脑炎症循环，确定了潜在的新治疗方法。

　　

加州大学圣地亚哥分校的研究人员利用先进的成像技术探索阿尔茨海默病背后的代谢过程，为治疗提供了潜在的新策略。

阿尔茨海默病是最常见的痴呆症类型，严重损害记忆、思维和行为，每年影响全球5000多万人。预测显示，到2050年，这一数字将增加两倍。

加州大学圣地亚哥分校的科学家们利用他们自己最先进的成像技术，揭示了脂质(一种包括脂肪、油和许多激素的分子)的代谢如何在阿尔茨海默病中发生变化。他们还揭示了一种新的策略，即用新的和现有的药物靶向这种代谢系统。研究结果发表在《Cell Metabolism》杂志上。

1907年阿洛伊斯·阿尔茨海默氏症的原始报告，该报告描述了第一个被诊断患有这种疾病的人的大脑中不寻常的脂肪沉积加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系助理教授、资深通讯作者Xu Chen博士说:“自从我们知道这种疾病以来，脂质就与阿尔茨海默氏症有关。从那时起，研究的重点就放在了tau和其他蛋白质上，直到最近十年左右，研究界在很大程度上忽视了这种疾病的重要方面。”

创新成像技术

“由于对衰老和疾病中脂滴功能的浓厚兴趣，我们发起了这项富有成效的合作，利用尖端的SRS技术研究牛头病小鼠大脑中的脂质代谢。”加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院生物工程系博士后研究员、医学博士Yajuan Li说。

SRS成像是一种分析样品中分子与激光相互作用方式的方法。

在大脑中，脂质以微小液滴的形式存在，控制着各种过程，如能量储存和细胞对压力的反应。这些过程在典型的大脑中受到严格调节，但在阿尔茨海默氏症或类似疾病中，脂滴代谢可能会出现故障。虽然科学家们知道阿尔茨海默病和脂质代谢之间存在联系，但它们究竟如何相互影响仍然是个谜。

为了回答这个问题，研究小组直接观察了tau蛋白过量的小鼠大脑中的脂滴。他们使用了雅各布工程学院Lingyan Shi实验室开发的最先进的SRS成像平台。该平台可以在不使用化学染料的情况下拍摄细胞内脂滴的微观图像，因为化学染料会改变微妙的分子并影响结果。

机制及影响

“有趣的是，在牛头病大脑中观察到的惰性脂滴表现出与衰老大脑相似的行为，”共同通讯作者、雅各布斯学院生物工程助理教授Lingyan Shi博士说。“我们现在的重点是通过将SRS成像与其他多学科技术相结合来了解潜在的机制。我们的方法在生物学上是中性的，所以我们能够在分子水平上观察大脑中发生的事情，尽可能少地受到干扰。”

团队开创了这种新方法，使用一种特殊改良的水，重水，作为代谢探针。

Shi补充说:“我们没有使用典型的化学染料来染色脂质，而是使用重水，重水自然地参与了我们感兴趣的代谢活动。这让我们更清楚地了解了脂质是如何在时空上形成的，这是其他方法无法做到的。我们目前的重点是了解衰老和疾病背景下脂质代谢动态变化的潜在机制。”

研究人员发现，在患有牛头病的大脑中，由于压力或损伤，神经元积累了过量的脂质。这种流入迫使神经元将多余的物质转移给大脑中的免疫细胞，即小胶质细胞。然后，这些小胶质细胞产生炎症反应，对神经元造成进一步的压力，引发一个重复和恶化的循环。

除了描述这一过程外，他们还能够识别出一种关键的酶，称为单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)，它协调了这个周期。根据研究人员的说法，打破这个循环可以为阿尔茨海默病提供新的治疗选择。Chen特别乐观地认为，现有的改变脂质代谢的药物有可能被重新利用。

“我们认为这不是偶然现象，”Chen说。“有证据表明，脂质代谢是阿尔茨海默病的驱动机制。有许多药物针对其他身体系统的脂质代谢，比如肝脏，所以我们可能能够利用我们已有的工具极大地改变这个系统。”

参考文献: “Microglial lipid droplet accumulation in tauopathy brain is regulated by neuronal AMPK” by Yajuan Li, Daniel Munoz-Mayorga, Yuhang Nie, Ningxin Kang, Yuren Tao, Jessica Lagerwall, Carla Pernaci, Genevieve Curtin, Nicole G. Coufal, Jerome Mertens, Lingyan Shi and Xu Chen, 23 April 2024, Cell Metabolism.